ВходБиотрансформация лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на метаболизм лекарств. Биотрансформация лекарственных средств в организме, ее основные пути, их характеристика. Факторы, влияющие на биотрансформацию
Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.
Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови.
Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол).
Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.
Печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При циррозах печени нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. При этом особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой - наличием портокавальных анастомозов, по которым препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока в печени. Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелых случаях, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает концентрация свободной фракции препаратов. В целом при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цигохром Р 450 . К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н 2 -цитохром Р 450 редуктазы, цитохрома Р 420 , N- и 0-деметилаз микросом, ионов Mg2+,Са2+, Мп2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственных веществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.
Скорость и характер превращения лекарственных веществ в организме обусловлены их химическим строением. Как правило, в результате биотрансформации липоидорастворимые соединения превращаются в водорастворимые, что улучшает их выведение почками, желчью, потом. Биотрансформация лекарств происходит в основном в печени при участии микросомальных ферментов, имеющих незначительную субстратную специфичность. Превращение лекарств может идти либо по пути деградации молекул (окисление, восстановление, гидролиз), либо через усложнение структуры соединения, связывание метаболитами организма (конъюгация).
Одним из ведущих путей превращения является окисление лекарственных препаратов (присоединение кислорода, отнятие водорода, дезалкилирование, дезаминирование и т.д.). Окисление чужеродных соединений (ксенобиотиков) осуществляется оксидазами при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р450. Это так называемая неспецифическая окисляющая система. Гистамин, ацетилхолин, адреналин и ряд других эндогенных биологически активных веществ окисляются специфичными ферментами.
Восстановление - более редкий путь метаболизма лекарств, происходящий под влиянием нитроредуктаз и азоредуктаз и других ферментов. Этот путь метаболизма сводится к присоединению электронов к молекуле. Он характерен для кетонов, нитратов, инсулина, азосоединений.
Гидролиз - основной путь инактивации эфиров и амидов (местные анестетики, миорелаксанты, ацетилхолин и т.д.). Гидролиз происходит под влиянием эстераз, фосфатаз и т.п.
Конъюгация - связывание молекулы лекарственного вещества с каким-либо другим соединением, являющимся эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, глицином и т.д.).
В процессе биотрансформации лекарственное вещество теряет свою исходную структуру - появляются новые вещества. В некоторых случаях они более активны и токсичны. Например, витамины активируются, превращаясь в коферменты, метанол менее токсичен, чем его метаболит - муравьиный альдегид.
Большинство лекарственных препаратов трансформируется в печени, и при недостаточном содержании гликогена, витаминов, аминокислот и плохом снабжении организма кислородом этот процесс замедляется.
Различают три основных пути биотрансформации лекарственных веществ в организме:
- *микросомальное окисление
- *немикросомальное окисление
- *реакции коньюгации
Различают следующие пути немикросомного окисления лекарственных веществ:
- 1. Реакция гидролиза (ацетилхолина, Новокаин, атропина).
- 2. Реакция оксидного дезаминування (катехоламины, тирамин) - окиснюються МАО митохондрий соответствующих альдегидов.
- 3. Реакции окисления спиртов. Окисления многих спиртов и альдегидов катализирует ферменты растворимого фракции (цитозолю) клетки - алкогольдегидрогеназа, ксантиноксидаза (окисления этилового спирта до ацетальдегида).
Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).
Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо аlорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используютаммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех жеферментных систем, поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).
Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно - печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.
Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.
Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.
Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая «кайма» является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.
Биотрансформация
Виды:
Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.
Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождащийся присоединением к лекарственным веществ или его метаболитам ряда химических препаратов.
Выведение ЛВ из организма:
Элиминация – выведение лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.
Пресистемная – осуществляется при прохождении ЛВ через стенку кишечника, печень, легкие до его попадания в систему кровообращения (до его действия).
Системная – удаление вещества из системы кровообращения (после его действия).
Экскреция – выведение лекарственных средств (с мочой, калом, секретами желез, выдыхаемым воздухом).
Для количественной характеристика элиминации используют параметры:
Константа скорости элиминации (Ке lim ) - отражает скорость удаления вещества из организма.
«Период полужизни » (Т50) – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%
Клиренс – отражает скорость очищения плазмы крови от ЛВ (мл/мин; мл/кг/мин).
Фармакодинамика
Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия ЛС и их биохимические эффекты (то что лекарство делает с организмом).
Для проявления действия ЛС должно вступить во взаимодействие с биологическими субстратами.
Мишени:
Рецептор
Мембраны клеток
Ферменты
Транспортные системы
Типы рецепторов:
Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. (HXR…).
Рецепторы связанные с G-белками (R и G – белок – ионные каналы) (MXR).
Рецепторы, осществляющие прямой контроль за функцией ферментов клетки (R-инсулина).
Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК (внутриклеточные рецепторы).
По отношению к рецепторам ЛС обладают аффинитетом и внутренней активностью.
Аффинитет (сродство) – способность ЛВ образовывать комплекс с рецептором.
Внутренняя активность – способность вызывать появлением клеточного ответа при связи с рецептором.
В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности ЛВ разделяют на:
Агонисты (миметики – вещества обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью).
Частичные
Атогонисты (блокаторы – вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активностью (закрывают свои рецепторы и препятствуют действию эндогенных лигандов, либо агонистов).
Конкурентные
Неконкурентные
Агонист – антогонист (на один подтип рецепторов влияет как агонист и на другой подтип рецепторов как антогонист).
Виды действия ЛВ:
Рефлекторное
Косвенное
Обратимое
Необратимое
Избирательное
Неизбирательное
Побочное
Местные (на месте приложения)
Резорбтивные (при всасывании – на систему)
Общая характеристика действия ЛС на организм (по Н.В. Вершининну).
Тонизирование ( функции до нормы)
Возбуждение ( функции сверх нормы)
Успокаивающие действие (↓ повышенной функции до нормы).
Угнетение (↓ функции ниже нормы)
Паралич (прекращение функции)
Основное действие ЛВ
Побочное действие ЛВ
Желательные
Нежелательные
Нежелательные реакции ЛВ:
1 тип:
Связанные с передозировкой
Связанные с отравлением
2 тип:
Связан с фармакологическими свойствами лекарственных веществ
2 тип:
Прямые токсические реакции
Нейротоксичность (ЦНС)
Гепатоксичность (функции печени)
Нефротоксичность (функции почек)
Ульцерогенный эффект (слизистая оболочка кишечника и желудка)
Гематотоксичность (кровь)
Влияние на эмбрион и плод:
Эмбриотоксическое действие
Тератогенное действие (уродство)
Фетотоксическое действие (гибель плода)
Мутагенность (способность ЛВ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства).
Концерогенность (способность ЛВ вызывать развитие злокачественных опухолей).
Нежелательные реакции могут быть связаны с изменением чувствительности организма:
Аллергические реакции
Идиосинкразия (атипическая реакция организма на ЛВ связанная с гентическим деффектом)
Факторы, влияющие на действие ЛС:
Физико-химические свойства ЛС и условия их применения (дозы, повторное применение, взаимодействие с другими ЛС).
Индивидуальные способности организма больного (возраст, пол, состояние организма).
Факторы внешней среды.
Дозы ЛС
Суточная
Курсовая
Минимально действующая (пороговая)
Средняя терапевтическая
Высшая терапевтическая
Токсическая
Смертельная
Ударная (двойная доза)
Поддерживающая
Широта терапевтического действия – диапозон доз, от средней терапевтической до токсической.
Чем больше ШТП, тем меньше опасность фармакотерапии.
Виды лекарственного взаимодействия:
Фармацевтическое (происхожит вне организма больного, в результатефизико-химических реакций, до введения в организм).
Фармакологическое
Фармакодинамическое (одно ЛС влияет на реализацию фармакологического эффекта другого ЛС)
Фармакокинетическое (под влиянием одного ЛС изменяется концентрация в крови другого ЛС).
Физиологическое (ЛС оказывают независимое действие на разные органы и ткани, образуют часть одной и той же физиологической системы).
Фармакодинамическое взаимодействия ЛС:
Синергизм – однонаправленность действия лекарственных средств:
Суммированный (аддитивный)
Потенцированный (общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств).
Сенситизация (один препарат в малой дозе усиливает действие другого в их комбинаци)
Антогонизм – ослабление действия одного ЛС другим (физическй, химический, физиологический, косвенный (разная локализация действия), прямой (конкурентный и неконкурентный)
Повторное применение ЛС
Усиление эффекта (кумуляция материальная и функциональная)
Снижение эффекта (снижение чувствительности рецепторов – привыкание или телерантность) (простое, перекрестное, врожденное, приобретенное, тафилаксия – быстрое привыкание).
Лекарственная зависимость (психическая, физическая)
Сенсибилизация (аллергические реакции 4 типов)
Виды лекарственной терапии
Профилактическая
Этиотропная – уничтожение причины
Заместительная – устранение недостатка вещества
Симптоматическая – устранение симптомов
Патогенетическая – на патогенез заболевания
Алгоритм характеристики ЛС
Групповая принадлежность
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Принцип назначения
Показания к применению
Дозы, формы выпуска и пути введения
Побочные эффекты и меры их предупреждения
Противопоказания к назначению
Биотрансформация
- это комплекс физикохимических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Выделяют два типа метаболизма: несинтетический и синтетический. Несинтетические реакции метаболизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).
Несинтетические реакции - это окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (как то глицин, сульфаты, вода и др.). Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов, причем при поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатий. Выделяют микросомальную и немикросомальную биотрансформацию. Микросомальному преобразованию подвергаются легче всего жирорастворимые вещества. Немикросомальная биотрансформация происходит главным образом в печени. Различают
несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. Основные - это выведение с калом и мочой, выдыхаемым воздухом, потовыми, слезными и молочными железами.
С мочой выводятся путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом имеет значение их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к увеличению концентрации в крови различных препаратов, поэтому дозу препарата следует снизить.
Из печени лекарственные вещества выходят в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь и выводятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры ЖКТ лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, вновь доставляемые в печень, где и проходит новый цикл.
Степень выведения лекарственных веществ следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинакова.
Изучением генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам и занимается фармакогенетика.
Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими и проявляются чаще всего недостаточностью ферментов.
Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием специфических белков (ферментов).
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии.
Связывание лекарственных средств с белками плазмы крови
Распределение лекарственных средств в организме
После абсорбции (всасывания) ЛС попадает в системное циркуляторное русло и распределяется по органам и тканям организма.
Биологические барьеры, влияющие на распределение лекарств:
1. стенка капилляра;
2. клеточные мембраны;
3. гематоэнцефалический барьер;
4. плацентарный барьер.
Факторы, влияющие на распределение ЛС в организме:
1. растворимость ЛС в воде и липидах:
Гидрофильные ЛС проникают только через мембраны капилляров и накапливаются во внеклеточном пространстве;
Липофильные ЛС проникают через все биомембраны;
Нерастворимые в воде и липидах ЛС проникают в клетки через поры в мембранах или путём активного транспорта;
2. способность связываться с белками плазмы крови;
3. особенности регионарного кровотока (в первую очередь ЛС попадают в хорошо кровоснабжаемые органы – сердце, лёгкие, печень, почки);
4. способность ЛС к диффузии в органы и ткани;
5. функциональное состояние сердечно - сосудистой системы.
ЛС в кровеносных и лимфатических сосудах в зависимости от особенностей своей химической структуры взаимодействуют и связываются с белками плазмы крови, вследствие чего теряют способность проникать через мембраны клеток. Таким образом, в циркуляторном русле ЛС находится в активной и неактивной формах, находящихся, как правило, в равновесии при одинаковом сродстве ЛС к белкам плазмы и тканям организма. Белки плазмы играют роль депо ЛС. Связи ЛС с белками непрочные и между ЛС существует конкуренция, что может приводить к повышению концентрации ЛС, освободившегося от связи с белком.
Связь ЛС с белками плазмы приводит к:
1. увеличению концентрации ЛС в крови;
2. образованию депо ЛС в крови;
3. увеличению периода полувыведения ЛС.
Факторы, ограничивающие способность белков плазмы к связыванию с ЛС:
1. уремия;
2. гипоальбуминемия(менее 30 г/л);
3. гипербилирубинемия и печёночная недостаточность;
4. свободные жирные кислоты, в большей степени пальмитиновая, чем олеиновая
Факторы, усиливающие способность белков плазмы к связыванию с ЛС
1. острое воспаление;
2. начальная стадия инфекционного заболевания;
3. увеличение СОЭ (более 20 мм/ч).
Некоторые ЛС могут связываться с белками тканей и накапливаться в них (сердечные гликозиды), а также с мембранами эритроцитов.
Биодоступность ЛС – это содержание свободного (не связанного с белками) ЛС в плазме крови.
Биотрансформация (метаболизм) – это комплекс физико-химических и/или биохимических реакций, превращающих ЛС в водорастворимые соединения (метаболиты), легко выводящиеся из организма. Как правило, образовавшиеся метаболиты менее активны и токсичны, но может быть и наоборот.
Биотрасформация может происходить во многих органах и тканях (стенка кишечника, плазма крови, почки, лёгкие), но в большинстве случаев в печени (в микросомах – микросомальная биотрансформация, в митохондриях и цитоплазме – немикросомальная биотрансформация).
Виды биотрансформации ЛС:
1. метаболическая трансформация - превращение веществ в метаболиты в результате окисления, восстановления, гидролиза;
2. коньюгация - процесс, сопровождающийся присоединением к ЛС или его метаболитам ряда химических групп или молекул эндогенных соединений.
Фазы биотрансформации:
1. I фаза несинтетических химических реакций (образование активного радикала);
2. II фаза синтетических химических реакций (присоединение к активному радикалу эндогенных молекул глюкуроновой кислоты, глицина, сульфата, воды и др. и образование растворимых в воде соединений, которые выводятся с мочой).
Метаболизм ЛС приводит к:
1. уменьшению растворимости ЛС в липидах;
2. уменьшению биологической активности лекарственного препарата.
Основные места и способы метаболизма лекарственных и токсических веществ в организме (схема)
Факторы, влияющие на биотрансформацию:
1. возраст;
2. пол;
3. особенности питания (усиливают метаболизм ЛС приём жирной пищи, алкоголя, кофе, чая; тормозит метаболизм приём низкобелковой пищи);
4. вредные привычки (усиление метаболизма ЛС – алкоголь, курение);
5. одновременный приём других лекарственных препаратов (усиление метаболизма – фенобарбитал, резерпин; торможение - циметидин);
6. функциональное состояние печени;
7. кровоснабжение печени и др.