4 стадия канцерогенное образование выходит заграничную. Стадии канцерогенеза. стадия ‑ прогрессия опухоли

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Кафедра онкологии и лучевой терапии

Заведующий кафедрой: д.м.н, профессор Вельшер Леонид Зиновьевич

Преподаватель: к.м.н, доцент Генс Гелена Петровна

Реферат на тему:

Канцерогенез.

Выполнила: студентка 5 курса,

лечебного факультета (дн.отд.),

Меньщикова Е.В.

Москва 2013

Согласно теории Вирхова, патология клетки лежит в основе любой болезни. Канцерогенез - последовательный, многоступенчатый процесс накопления клеткой изменений ключевых функций и характеристик, приводящих к ее озлокачествлению. Клеточные изменения включают нарушения регуляции процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза и морфогенетических реакций. В результате клетка приобретает новые качества: иммортализацию ("бессмертие", т.е. способность к неограниченному делению), отсутствие контактного ингибирования и способность к инвазивному росту. Кроме того, опухолевые клетки получают способность избегать действия факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета организма хозяина. В настоящее время ведущая роль в индукции и промоции канцерогенеза принадлежит генетическим нарушениям. Около 1% генов человека ассоциированы с канцерогенезом.

4 стадии канцерогенеза:

Стадия инициации (изменение клеточных онкогенов, выключение генов-супрессоров)

Фаза метаболической активации(превращение проканцерогенов в канцерогены)

Фаза взаимодействия с ДНК (прямой и непрямой генотоксический эффект)

Фаза фиксации индуцированных изменений (повреждения ДНК должны проявиться в потомстве клеток-мишеней, способных давать пролиферативный пул.)

Стадия промоции

I(ранняя) фаза- перестройка фенотипа, происходящая вследствие эпигенетических изменений (т.е. генной экспрессии), индуцированных опухолевым промотором.

Изменение генной экспрессии, что дает возможность клетке функционировать в условиях пониженного синтеза генных продуктов.

II (поздняя) фаза - представляет собой качественно-количественные изменения, охватывающие период функционирования клетки в условиях переключения генной активности, завершающийся образованием неопластически трансформированных клеток (неопластическая трансформация - проявление признаков, характеризующих возможность клеток к неограниченной пролиферации и дальнейшей профессии, т.е. накоплению злокачественного потенциала

Стадия прогрессии: разработана L.Foulds в 1969 г. Происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий в сторону повышения ее злокачественности. В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция, появляются новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций. Опухоль постоянно изменяется: происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, которая проявляеются инвазивным ростом и развитием метастазов. Стадия инвазивной опухоли характеризуется возникновением инфильтрирующего роста. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть и строма, выраженная в различной степени. Границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют из-за прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками. Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и других и, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса - ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим и кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что стало основой выделения видов метастазирования. Процесс метастазирования объясняется теорией метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы. В процессе метастазирования опухолевая клетка должна обладать качествами:

проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов);

отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших их групп;

сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты;

мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах;

инвазировать микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

формирование метастатического опухолевого субклона;

инвазия в просвет сосуда;

циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

В настоящее время существует несколько концепций онкогенеза, каждая из которых преимущественно влияет на 1 и(или) 2 этап канцерогенеза

Мутационная теория канцерогенеза Нормальная клетка превращается в опухолевую в результате структурных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций. Стало аксиомой представление о многоэтапности процесса канцерогенеза, решающей предпосылкой которого является нерегулируемая экспрессия трансформирующего гена – онкогена, предсуществующего в геноме.

Превращение протоонкогена в активно действующий онкоген обеспечивается следующими механизмами. 1. Присоединение к протоонокгену промотора – участка ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициирующая транскрипцию гена, в том числе и онкогена, располагающегося непосредственно за ним. Такого рода участки (промоторы) содержатся в больших терминальных повторах (LTR) ДНК-копий РНК-содержащих вирусов. Роль промотора могут выполнять и транспозирующие элементы генома – мобильные генетические элементы, способные перемещаться по геному и встраиваться в различные его участки

2. Вставка в геном клетки энхансера (enchancer – усилитель) – участка ДНК, способного активизировать работу структурного гена, находящегося не только в непосредственной близости от него, но и на расстоянии многих тысяч пар нуклеотидов или даже встроенного в хромосому после него. Свойствами усилителя обладают подвижные гены, LTR ДНК-копий.

3. Хромосомные абберации с явлениями транслокации, роль которых в механизмах опухолевой трансформации клетки можно проиллюстрировать следующим примером. При лимфоме Беркитта конец q-плеча хромосомы 8, отделившись от нее, переходит к хромосоме 14: гомологичный фрагмент последней перемещается к хромосоме 8; а неактивный ген туc (протоонкоген), находившийся в том ее сегменте, который попадает на хромосому 14, встраивается вслед за активными генами, кодирующими тяжелые цепи молекул иммуноглобулинов, и активизируется. Явления реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами имеют место в 95 % случаев миелоцитарного лейкоза. Хромосома 22 с укороченным в результате такой транслокации одним плечом получила название Филадельфийской.

4.Точечные мутации протоонкогена, к примеру, C-H-raS, согласно имеющимся сведениям, отличается от нормального гена (C-H-raS) всего одной аминокислотой, но, тем не менее обусловливает снижение гуанозинтрифосфатазной активности в клетке, что может вызвать рак мочевого пузыря у человека.

5. Амплификация (умножение) протоонкогенов, обладающих в норме небольшой следовой активностью, обусловливает увеличение их общей активности до уровня, достаточного для инициации опухолевой трансформации. Известно, что в икринке шпорцевой лягушки около 5 млн копий гена туc. После оплодотворения и дальнейшего деления яйцеклетки число их прогрессирующе уменьшается. В каждой клетке будущего головастика в эмбриональный период развития содержится не более 20-50 копий myc-гена, обеспечивающих быстрое деление клеток и рост эмбриона. В клетках же взрослой лягушки выявляются лишь единичные гены туc, в то время как в раковых клетках той же лягушки число их вновь достигает 20-50. 6. Трансдукция неактивных клеточных генов (протоонкогенов) в геном ретровируса и последующее их возвращение в клетку: считается, что онкоген опухолеродного вируса клеточного происхождения; при инфицировании животных или человека таким вирусом «похищенный» им ген попадает в иной участок генома, что и обеспечивает активизацию некогда «молчавшего» гена.

Онкобелки могут:

имитировать действие факторов роста пути (синдром «самозатягивающейся петли»)

могут модифицировать рецепторы факторов роста

действовать на ключевые внутриклеточные процессы

Тканевая теория канцерогенеза

Клетка становится автономной, т.к. нарушается тканевая система контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Основным фактом, подтверждающим механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке.Изучение перевивной ороговевающей карциномы крысы методом автографического анализа показало (Pierce, Wallace, 1971), что раковые клетки при делении могут давать нормальное потомство, то есть злокачественность генетически не закреплена и не наследуется дочерними клетками, как это предполагалось мутационной гипотезой и молекулярно-генетической теорией. Хорошо известны эксперименты по пересадке ядер опухолевых клеток в предварительно энуклеированные зародышевые клетки: в этом случае развивается здоровый мозаичный организм. Таким образом, вопреки представлению о якобы сохранении трансформированных онкогенов в нормализованных опухолевых клетках при дифференцировке, есть основание поставить под сомнение связь генетических нарушений с механизмом трансформации в качестве непосредственной причины.

Вирусная теория канцерогенеза

Чтобы стать злокачественной клетка должна приобрести по крайней мере 6 свойств как результат мутации генов, ответственных за деление клетки, апоптоз, репарацию ДНК, внутриклеточные контакты и т.д. В частности, на пути к приобретению злокачественности клетка, как правило: 1) самодостаточна в плане сигналов пролиферации (что может быть достигнуто активацией некоторых онкогенов, например, Н-Ras); 2) нечувствительна к сигналам, подавляющим ее рост (что происходит при инактивации гена опухолевого супрессора Rb); 3) способна ослабить или избежать апоптоза (что происходит в результате активации генов, кодирующих факторы роста); 4) формирование опухоли сопровождается усиленным ангиогенезом (что может быть обеспечено активацией гена VEGF, кодирующего ростовые факторы эндотелия сосудов; 5) генетически нестабильна; 6) не подвергается клеточной дифференцировке; 7) не подвергается старению; 8) характеризуется изменением морфологии и локомоции, что сопровождается приобретением свойств к инвазии и метастазированию. Поскольку мутации генов являются событиями случайными и достаточно редкими, их накопление для инициации клеточной трансформации может длиться десятилетиями. Трансформация клетки может произойти гораздо быстрее в случае высокой мутагенной нагрузки и/или дефектности (слабости) механизмов защиты генома (генов p53, Rb, ДНК репарации и некоторых других). В случае же инфицирования клетки онкогенными вирусами, кодируемые вирусным геномом белки, обладающие трансформирующим потенциалом, нарушают номальные клеточные сигнальные связи, обеспечивая условия для активной клеточной пролиферации.

Хорошо известно, что возникновение примерно 15-20% новообразований человека имеют вирусное происхождение. Среди наиболее часто встречающихся таких вирусом индуцированных опухолей можно назвать рак печени, рак шейки матки, рак носоглотки, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина и многие другие. В настоящее время экспертами Международного Агентства по Изучению Рака (МАИР) следующие вирусы рассматриваются в качестве онкогенных для человека:

Вирусы гепатита В и С (Hepatitis B virus и Hepatitis C virus, HBV/ HCV) , вызывающие рак печени; В результате генетических перестроек происходит делеция гена X и некоторой части генов PreS2 , при этом клетки печени становятся HBsAg-негативными и окончательно уходят из-под иммунологического контроля. Далее происходит селекция клеток, в которых интегрирована ДНК HBV и которые содержат 3 основных транс-активатора, а именно: HBx, LHBs и/или MHBs(t). Транс-активаторы активируют клеточные гены, ответственные за пролиферацию клеток, синтез цитокинов (IL-6) и т.д. Цитокины, секретируемые клетками, содержащими транс-активаторы, создают микроокружение из прилегающих фибробластов, эндотелиальных клеток и др., в свою очередь, выделяющих другие ростовые факторы, стимулирупующие по паракринному типу пролиферацию гепатоцитов. Усиленная пролиферация гепатоцитов может привести к генетическим поломкам, которые будут способствовать селекции клеток с ускоренной пролиферацией и приобретению ими признаков злокачественной трансформации. В опухолевых клетках печени часто имеет место инактивация опухолевых супрессоров р53, Rb, BRCA2 и Е-кадхерина. Отмечена также активация теломеразы в печеночных клетках на стадии их превращения в злокачественные и нарушение функционирования ряда важных сигнальных систем.

Определенные типы (16 и 18) папаломавирусов человека (Human papillomavirus, HPV) - являющихся этиологическим агентом рака шейки матки и некоторых опухолей ано-генитальной сферы; Установлено, что трансформирующими генами являются в основном гены Е6 и Е7 , в меньшей степени Е5 . Механизм функционирования генов Е6 и Е7 сводится к взаимодействию продуктов этих генов с продуктами 2-х генов супрессоров р53 и Rb и последующей инактивации последних, что приводит к неконтролируемому росту инфицированных клеток.Проведенные исследования показали, что каждый из выше упомянутых 3-х генов латентной HPV инфекции, обладающий трансформирующими потенциями, вносит свой вклад внарушение сигнальных путей клетки, увеличение ее пролиферативной активности и накопление дополнительных генетических изменений. Стоит отметить что созданы терапевтические и профилактические вакцины против ВПЧ. Которые стимулюруют иммунную систему против Е6 и/или Е7 ранних вирусных белков (опухолевых антигенов), препятствующих входу инфицированных клеток в апоптоз и фазу старения, а также генерируют вирус-нейтрализующие антитела, специфические для капсида HPV.

Вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV ), принимающий участие в возникновении целого ряда злокачественных новообразований;Механизм канцерогенеза сложен и мало изучен. В частности, белок LMP1, локализуясь в мембране, имитирует функцию конститутивно активированного рецептора СD40 и частично замещает эту функцию. Привлекая адаптерные молекулы TRAF через домены активации CTAR1 и CTAR2 активирует транскрипционные факторы AP-1 и NFkB и таким образом индуцирует экспрессию генов, регулируемую этими факторами (рецептор эпидермального фактора роста, EGFR, CD40, поверхностные активационные маркеры, молекулы адгезии и т.д.). Кроме того, LMP1 взаимодействует с Jak3-киназой и таким образом активирует STAT-сигнальные пути, стимулирующие размножение и передвижение клеток. LMP2A активирует киназу Akt/PBK, вызывая ряд эффектов, наиболее ярким из которых является подавление апоптоза. EBNA2 имитирует транскрипционную функцию процессированной формы Notch (трансмембранный белок, преобразующий контакты с окружающими клетками в генетические программы, регулирующие судьбу клетки), конститутивная активность которого ведет к развитию лимфоидных и эпителиальных опухолей. Основная функция EBNA1 состоит в обеспечении репликации и поддержания эписомального состояния генома ВЭБ.

Герпесвирус человека 8-го типа (Human herpesvirus type 8, HHV-8) , игращий важную роль в возникновении саркомы Капоши, первичной выпотной лимфомы, болезни Кастельмана и некоторых других патологических состояний;

Вирус Т-клеточного лейкоза человека (Human T-cell leukemia virus, HTLV-1) , являющийся этиологическим агентом Т-клеточного лейкоза взрослых, а также тропического спастического парапареза и ряда других неонкологических заболеваний.Механизм транс-актививации транскрипции ряда вирусных и клеточных генов (цитокинов, их рецепторов, циклинов и др), ассоциированных с клеточной пролиферацией и способствующих росту инфицированных HTLV-1 клеток. Белок Тах может и транс-репрессировать транскрипции определенных генов, действуя через транскрипционный ко-активатор р300. Тах также инактивирует чекпоинты (сверочные точки) клеточного цикла и ДНК-полимеразу (DNApol), снижая активность всех 3-х систем репарации ДНК и вызывая тем самым генетическую нестабильность, что в конечном итоге приводит к возникновению опухолевой клетки.

Вирус иммунодефицита человека (Human immunodeficiency virus, HIV) - не обладающего трансформирующими генами, но создающего необходимые условия (иммунодефицит) для возникновения рака.

Несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека, неодинаковый спектр их клеток-мишеней, они обладают рядом общих биологических свойств, а именно: 1) вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая пролиферацию и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток; 2) у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных; 3) после инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями; 4) у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой возможностью ее возникновения; 5) для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к селекции наиболее агрессивного опухолевого клона.

Теория химического канцерогенеза.

Большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами, а все промоторы, за редкими исключениями, проявляют канцерогенную активность, если их применять в высоких дозах и достаточно долго. Деление на инициаторы и промоторы в определенной степени соответствует делению канцерогенов 1. Генотоксические

Канцерогены прямого действия при растворении распадаются с

образованием высокоактивных производных, содержащих избыточный положительный заряд, который взаимодействует с отрицательно заряженными (нуклеофильными) группами молекулы ДНК, образуя стабильную ковалентную связь. При репликации нуклеотид,связанный с остатком канцерогена, может быть неправильно считан ДНК полимеразой, что приводит к мутации.(Ex: N-нитрозоалкилмочевины,азотистый иприт,диэпоксибутан, бета-пропиолактон, этиленимин)

Канцерогены непрямого действия являются малореакционноспособными соединениями, активирующиеся по действием ферментов.

ДЕТОКСИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ (окисление проканцерогена изоформами цитохрома Р-450)

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ (Некоторые проканцерогены активируются, превращаясь в непосредственные канцерогены - высокореактивные производные, ковалентно связывающиеся склеточными белками и нуклеиновыми кислотами.

2. Негенотоксические

К ним относят соединения различной химической

структуры и различного механизма действия: промоторы двухстадийного канцерогенеза, пестициды, гормоны, волокнистые материалы, прочие соединения (нужно заметить, что и пестициды, и гормоны могут быть промоторами канцерогенеза). Негенотоксические канцерогены часто называют канцерогенами промоторного типа.Промоторы, как уже говорилось, должны воздействовать в высоких дозах, длительно, и, что очень важно, беспрерывно. Более или менее длительный перерыв в их применении сопровождается

остановкой канцерогенеза (новые опухоли больше не появляются) или даже регрессией возникших опухолей. Они вызывают клеточную пролиферацию, тормозят апоптоз, нарушают взаимодействие между клетками. Известны следующие механизмы действия негенотоксических канцерогенов:

а) промоция спонтанной инициации;

б) цитотоксичность со стойкой клеточной пролиферацией (митогенный эффект);

в) оксидативный стресс;

г) образование комплекса канцероген- рецептор;

д) торможение апоптоза;

ж) нарушение межклеточных щелевых контактов.

КАНЦЕРОГЕННООПАСНЫЕ КЛАССЫ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ:

Полициклические ароматические углеводороды.

Ароматические амины.

Аминоазосоединения.

Нитроарены.

Нитрозосоединения.

Афлатоксины.

Металлы(никель, хром, беррилий, кадмий, кобальт, мышьяк, свинец, ртуть.)

Волокнистые и неволокнистые силикаты.

Гормональная теория канцерогенеза Самостоятельное существование гормонального канцерогенеза у человека в течение длительного времени отрицали. Полагали, что гормоны играют роль факторов риска, предрасполагающих к развитию ведущих неинфекционных заболеваний, включая злокачественные новообразования.

С изучением так называемых аддуктов - комплексов ДНК с соответствующим соединением, в том числе гормональной природы в опытах in vivo характер получаемых результатов, а соответственно и выводов, стал меняться. Существенную роль в признании способности некоторых гормонов (типа диэтилстильбэстрола и природных эстрогенов) вызывать повреждение ДНК сыграли исследования группы И.Лиир совместно с Дж.Вейс - одной из ведущих специалистов в области изучения метаболитов классических эстрогенов - катехолэстрогенов, в частности 2- и 4-гидроксиэстрона и 2- и 4-гидроксиэстрадиола. Результатом этой продолжительной работы стала оригинальная концепция, суть которой такова: классические эстрогены могут в той или иной степени превращаться в катехолэстрогены, которые вовлекаются в реакции обменно-востановительного цикла с образованием хинонов, семихинонов и других свободнорадикальных метаболитов, способных повреждать ДНК, формировать ее аддукты, приводить к мутациям, а значит, инициировать неопластическую трансформацию. Основные возражения против этой концепции сводятся к тому, что катехолэстрогены весьма нестойки, их концентрация в крови и тканях относительно низка и что в упомянутой модели никак не учитывается гормон-индуцированная усиленная пролиферация. Тем не менее прямые эксперименты показали, что из всех изученных эстрогенных производных наиболее канцерогенны 4-гидроксипроизводные, которые одновременно и самые генотоксичные. У 2-гидроксиметаболитов почти нет бластомогенного эффекта, но они могут подавлять активность катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и соответственно - препятствовать инактивации 4-гидроксипроизводных, что имеет и важное практическое значение. По данным группы Х.Адлеркрейц, полученным методом газовой хроматографии и масс-спектрометрии, уровень катехолэстрогенов в крови и особенно их экскреция с мочой далеко не столь низки. Интересно, что на основании этих результатов установлены существенные различия между азиатскими и европеоидными популяциями, отличающимися и по частоте выявления онкологических заболеваний органов репродуктивной системы.

Есть все основания полагать, что возможны два основных типа гормонального канцерогенеза: промоторный или физиологический, когда действие гормонов сводится к роли своеобразных кофакторов, усиливающих клеточное деление (стадию промоции); и генотоксический, когда гормоны или их производные оказывают непосредственное действие на ДНК, способствуя индукции мутаций и инициации опухолевого роста. О реальности первого говорят и классические наблюдения, и представление о факторах риска и гормонально-метаболической предрасположенности к развитию опухолей, и многочисленные эпидемиологические и лабораторные данные. В пользу второго свидетельствует все большее число работ, в которых демонстрируется способность гормонов (пока - преимущественно эстрогенов) повреждать ДНК: образовывать аддукты, усиливать расплетение ее цепей, формировать разрывы и т.д., что может приводить к другим, более специфическим (пробластомогенным) изменениям на уровне клеточного генома.

Антибластомная резистентность Антибластомной резистентностью называется устойчивость организма к опухолевому росту. Различают три группы механизмов антибластомной резистентности.

Антиканцерогенные механизмы, действующие на этапе взаимодействия канцерогенного агента с клетками: инактивация химических канцерогенов в микросомальной системе; их элиминации из организма в составе желчи, мочи, кала; выработка антител к соответствующим канцерогенам; ингибирование свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов (антирадикальные и антиперекисные реакции), обеспечиваемое витамином Е, селеном, супероксиддисмутазой и др.; взаимодействие с онкогенными вирусами интерферона, антител и др. Антитрансформационные механизмы: поддержание генного гомеостаза за счет процессов репарации ДНК; синтез ингибиторов опухолевого роста, обеспечивающих подавление размножения клеток и стимуляцию их дифференцировки (функция антионкогенов).

Антицеллюлярные механизмы, направленные на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток, на предотвращение образованияих колонии, т.е. опухоли. К ним относятся иммуногенные механизмы – неспецифические (реакция ЕК) и специфические (реакция иммунных Т-киллеров; иммунных макрофагов), – неимунногенные факторы и механизмы (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1, торможения аллогенное, контактное, кей-лонное – регулирующее нейротрофическое и гормональное влияние – и др.).

Таким образом изучение процессов канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Канцерогенез – это длительный многоэтапный процесс возникновения и развития опухоли, индуцированный воздействием канцерогенов. Предполагается, что любая опухоль развивается из единичной клетки (клоновая теория), которая в процессе малигнизации подвергается последовательной трансформации.

1 стадия канцерогенеза – инициация.

Суть этой стадии заключается в том, что происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и она переходит в состояние, предрасположенное к трансформации. В основе инициации лежит взаимодействие канцерогена с клеточной ДНК, в результате которого происходит активация протоонкогена и превращение его в онкоген. Активированные онкогены начинают продуцировать онкобелки, которые различными способами блокируют регулирующие факторы пролиферативной активности. Вследствие этого у клетки появляется основной признак злокачественности – неконтролируемое организмом размножение (деление), то.есть автономность роста.

Следовательно, в стадию инициации предопухолевая (еще латентная) клетка приобретает следующие наследственно закрепленные свойства:

1. иммортальность – способность к неограниченному размножению

2. блокировка терминальной стадии дифференцировки клетки

3. способность к промоции.

2 стадия канцерогенеза – промоция

Инициированная клетка под воздействием определенных факторов‑промоторов начинает быстро размножаться, образуя колонию клеток (опухоль).

Характерная особенность влияния промоторов:

1. реализация их возможна только при длительном воздействии;

2. прекращение действия промотора на определенном этапе может привести к обратимости процесса канцерогенеза.

В качестве промоторов могут быть химические соединения как экзогенной, так и эндогенной Природы (гормоны, желчные кислоты, биологически активные пептиды и т. д.). Отмечается определенная органотропность промоторов. Так, специфическим промотором гепатоканцерогенеза является фенобарбитал, рака кожи – форболовые эфиры: опухолей молочной железы, матки – эстрогены и т. д.

Сущность промоторных изменений заключается в реализаций потенций малигнизированных (латентных) клеток (инактивация генов‑супрессоров).

Таким образом, промоция – это процесс закрепления возникших генетических нарушений в новых поколениях клеток.

3 стадия ‑ прогрессия опухоли.

Прогрессия опухали – это качественные изменения структуры и функции опухолевой ткани, приводящие к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью.

В процессе роста и развития опухоли она приобретает более злокачественный характер: снижается дифференцировка, упрощаются функции и антигенная структура, повышается активность к метастазированию.

Факторами, способствующими профессии опухоли, могут быть воздействия токсических веществ, гормонов, инфекции, в том числе вирусной природы, нарушения метаболизма, иммунологического контроля и др.

В основе прогрессии опухоли лежит явление гетерогенизации, то есть способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию различных клеточных вариантов – одно из коварных свойств опухоли. Поэтому рак, развившийся из одной малигнизированной клетки, ко времени клинического проявления представляет собой сложную популяцию фенотипически и генетически гетерогенных клеток. В связи с этим популяции злокачественных клеток одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т. д., что создает значительные трудности в лечении подобных пациентов и существенно снижает эффективность его.

Канцерогенез — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли.

Канцерогенез - многостадийный и часто обратимый процесс, поэтому переход из одной стадии канцерогенеза в другую (как вперед, так и назад) также зависит от множества внешних и внутренних факторов, которые могут и способствовать, и противодействовать этому процессу.

Процесс канцерогенеза можно представить следующим образом.

В организме в результате воздействия на него физических агентов, химических факторов, психологического стресса, гормональных влияний, вирусов нарушается работа клетки. Происходит перенапряжение клеточных систем, их частичное разрушение и повреждение. В результате возникших изменений включаются механизмы восстановления клетки или система самоуничтожения, если повреждения настолько сильны, что восстановить их невозможно. Но при избыточном действии какого-либо фактора, или при других нарушениях этих механизмов происходит накопление нарушений в структуре клетки, в первую очередь в генетическом материале. Это ведет к патологической работе клетки, накапливаются новые нарушения и таким образом формируется порочный круг, который в заключении и приводит к образованию злокачественной клетки, таким образом процесс канцерогенеза завершается.

Каждая опухолевая клетка характеризуется определенным комплексом нарушений на различных уровнях - генном, хромосомном, клеточном, геномном.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма.

Развитие рака и других опухолей

В основе канцерогенеза, в том числе и развития рака, лежит повреждение структуры ДНК.

Противостоит канцерогенезу мощная система репарации (восстановления) повреждений. Следовательно, возможность запуска опухолевого роста будет зависеть как от количества и свойств канцерогена, так и от качества работы систем восстановления. Именно поэтому снижение поступления канцерогенов дает существенный профилактический эффект, а «плохая наследственность» требует более внимательного наблюдения пациентов.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом, как для понимания природы опухолей, так и для нахождения новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Канцерогенез — это сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех предложенных доныне теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (различные мутации). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли. Именно это и делают канцерогены.

Канцероген, по определению экспертов Всемирной организации здравоохранения - это агент, способный вызывать или ускорять развитие злокачественного новообразования независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта.

Канцерогенами могут выступать самые различные факторы. По своему происхождению они разделяются на химические, биологические и физические.

Химические канцерогены

В природе существует несколько миллионов природных и синтезированных человеком химических веществ и соединений. Человек активно контактирует с десятками тысяч. Среди множества химических агентов, несомненно, канцерогенными признаны несколько десятков. Они присутствуют в окружающей среде, выделяются в процессе промышленного производства или являются продуктами жизнедеятельности живых организмов.

Химические канцерогены могут оказывать свое действие сами по себе (прямые канцерогены) или нуждаются для этого в активации (это происходит в процессе обмена веществ в организме человека).

Физические канцерогены

Это агенты физической природы. Наиболее широкая группа их относится к различным видам ионизирующего излучения: рентгеновские лучи, гамма лучи, различные элементарные частицы атома - протоны, нейтроны, альфа и бета частицы. Физические канцерогены являются компонентом естественной среды или являются продуктом жизнедеятельности человека.

В некоторых случаях постоянное механическое травмирование тканей человека может способствовать развитию злокачественной опухоли.

Биологические канцерогены

В начале 20 века активно развивалась и пропагандировалась инфекционная теория развития злокачественных новообразований, которая в то время была отвергнута.

Во второй половине 20 века с развитием медицинской и микробиологической науки к этой проблеме вернулись вновь. Результатом исследований было открытие нескольких вирусов, способных прямо или опосредованно вызывать возникновение злокачественных опухолей, как у животных, так и у человека.

Не все раковые заболевания вызваны вирусами. Но связь их с некоторыми формами опухолей несомненна. Рак шейки матки ассоциирован с заражением вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18 типов, вирус Эпштйен-Барра может способствовать развитию лимфом. Хроническое инфицирование вирусами гепатитов В и С (особенно!) очень часто провоцирует развитие цирроза печени с исходом в рак печени.

Группа агентов, вызывающих развитие злокачественных опухолей весьма разнообразна по происхождению и многочисленна. Борьба с ограничением их воздействия на организм человека - основная задача первичной профилактики рака. Это достигается как усилиями самого человека (отказ от вредных привычек, правильное питание), так и государственными социально-гигиеническими мероприятиями.

Следите за своим здоровьем, будьте внимательны.

(495) 50-253-50 - бесплатная консультация по клиникам и специалистам

• Канцерогенез - Процесс канцерогенеза

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредников - своеобразные медиаторы канцерогенеза.
К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.
Первый этап физического канцерогенеза - инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение ее структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.
Второй этап - промоции. На этом этапе осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

Трансформация

Несмотря на большое число канцерогенов и разнообразие клинических форм опухолевого роста очевидно, что на уровне клетки происходит общее закономерное изменение - трансформация нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.
В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК.
При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клеткой программы, закодируемой в ее геноме.
Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки и как результат - их опухолевая трансформация, обеспечивающая нарушением взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов. Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.

Онкогены и протоонкогены

Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах.
Протоонкоген - ген нормального генома, участвует в пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае к имени протоонкогена может быть добавлена приставка с (от cellular - клеточный), вирусные гомологи маркируют приставкой v (от viral - вирусный).
Онкоген - один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве протоонкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ГТФазы, ядерные белки, факторы роста). Так, ген с-erbB кодирует рецептор фактора роста эпидермиса, а ген erbA - рецептор стероидных гормонов. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут спровоцировать - в случае их мутаций или активации ретровирусами - злокачественный рост.
Идентифицировано множество онкогенов (например, ras jge (опухоли мочевого пузыря); р53, мутантный ген хромосомы 17 (нормально принимает участие в репарации вызванных УФИ генных дефектов). Мутации р53 ответственны за развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, легкого; RET важен для морфогенетических процессов в эмбриогенезе, экспрессируется в озлокачественных С-клетках (продуцирующих кальцитонин) щитовидной железы, клетках феохромацитомы.
Малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены ретровирусами, так называемыми «прыгающими» генами, мутациями.
Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они необходимы для репликации вируса (трасформирующий ген).
К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественные перерождения клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

Онкосупрессоры

Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неограниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, белок р53) тормозят их пролиферацию.
Белок р53 - один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1. Он регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние ее генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоянии клетки р53 блокирует клеточный Цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает. Это дает клетке шансы восстановить ДНК путем блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует самоубийство клетки - апоптоз. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Репертуар мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, легкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолей мозга, опухолях лимфоидной системы.
При синдроме Ли-Фромени врожденный дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.
Белок р26 связывается с циклином и белками Cdk (от англ. cyclin dependent protein kinase - циклин-зависимая протеинкиназа) и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Определение р27 используют при диагностике рака молочной железы. Снижение его уровня - прогностически неблагоприятный признак.

Этапы канцерогенеза

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования в процессе онкогенеза условно выделяют несколько общих этапов:

1. На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.
2. На втором этапе в результате этого взаимодействия подавляется активность онкосупрессоров и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена - необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.
3. На третьем этапе в результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных ферментов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически измененная клетка приобретает опухолевый фенотип.
4. На четвертом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно пролиферировать, что ведет к формированию новообразования (опухолевого узла).

Атипизм трансформированных клеток

Общая характерная черта трансформированных клеток - опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков, характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток. Атипизм клеточного роста характеризуется:

♦ атипизмом пролиферации - значительное увеличение количества делящихся клеток. В нормальных клетках оно составляет не более 5%, а в опухолях количество делящихся клеток 40-60%, (в некоторых опухолях до 100). Увеличение числа делящихся клеток ведет к быстрому нарастанию массы солидной опухоли или суммарного количества клеток (например лейкозных) при гемобластозах. К проявлениям атипизма роста клеток относят:
1. Атипизм деления клеток.
2. Атипизм созревания клеток.
3. Инвазивный рост.
4. Метастазирование.
5. Рецидивирование.

♦ атипизмом дифференцировки, который заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток;

♦ инвазивным ростом, характеризующимся проникновением клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Сочетается с их деструкцией. К причинам инвазивного роста относят:
1. Снижение межклеточной адгезии.
2. Ослабевание свойства контактного торможения клеток. Уменьшение (в 3-6 раз по сравнению с нормальной тканью) сил сцепления (адгезии) между клетками опухоли и отделением в связи с этим клеток от опухолевого узла. Это обусловлено:
дефицитом в межклеточном пространстве и на поверхности опухолевых клеток молекул адгезии (например, кадгеринов, катенинов, ламинина, фибронектина, витронектина);
повышенным гидролизом органических молекул межклеточного вещества ферментами, высвобождаемыми опухолевыми и другими клетками.
1. Выработка клетками факторов, стимулирующих их движение.
2. Наличие в окружающих тканях хемотоксинов.
3. Увеличение электростатического отталкивания клеток. Это характеризуется увеличением отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Са2+, Na+ и др.). Это и способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отталкиванию от опухолевого узла.
4. Способность клеток к амебоидному движению. Этому способствует изменение физико-химических свойств цитолеммы (например, снижение поверхностного натяжения) и цитозоля (облегченный переход из состояния геля в золь и наоборот).
5. Синтез большого числа рецепторов к лигандам молекул адгезии, в том числе - к межклеточному фибронектину, ламинину базальных мембран и внеклеточного матрикса, коллагену, витронектину. Это способствует прикреплению клеток новообразования к неклеточным структурам и перемещению по их поверхности.

♦ метаболическим атипизмом (биохимическим), который заключается в существенном изменении всех видов обмена веществ:
атипизмом обмена нуклеиновых кислот (в опухоли увеличен синтез ДНК и РНК) в результате экспрессии онкогенов и других генов опухолевой клетки. Этому способствует:
о уменьшение содержания в них гистонов и других ядерных белков, выполняющих роль супрессоров синтеза ДНК;
о увеличению кинетической активности ДНК и РНК-полимераз и других ферментов метаболизма нуклеиновых кислот.
атипизмом белкового обмена, который проявляется:
о усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль-ловушка азота»);
о интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов);
о изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модификациями макромолекул белка. Нарушения метаболизма в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой - способствует активации механизмов антибластомной защиты организма, появлением у клеток опухоли антигенов, не свойственных нормальным аутологическим клеткам.
атипизм обмена углеводов. Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей:
о активацией реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глюкозы (феномен-«опухоль-ловушка углеводов»). При этом выявляется 3 важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках: о возрастание в несколько раз включение глюкозы в реакции гликолиза; о устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера). Это обусловлено снижением активности цитоплазматической глицеро-фосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы. В связи с этим в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота; О отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток, что свойственно нормальным клеткам, о уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80-85%, то в опухолях - лишь на 10-15%; о интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозо-фосфатном цикле.

Причины:
1) увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле;
2) повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.

Последствия:
1) обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластических процессов;
2) существенное повышение устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а следовательно - увеличение их выживаемости;
3) активация реакций пентозофосфатного цикла способствует синтезу пентоз, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот.
♦ атипизм обмена липидов проявляется:
значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»);
активизацией синтеза липидных структур клеток;
интенсификацией процессов липопероксидации.

Причины:
1) повышение в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов;
2) подавление и/или истощение содержания в опухолях факторов антиоокси-дантной защиты.
Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подобные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

♦ атипизм обмена ионов и воды. В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и межклеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [К+] и [Си2+]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах - , магния, цинка и других.

Причины:
1) дефекты структуры клеточных мембран;
2) изменение активности и содержание ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na+, К+-АТФазы и др.);
3) повышение осмотического давления в опухолевых клетках;
4) разрушение клеток.
Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.
♦ атипизм обмена витаминов. Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.

Проявления:
1) многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшественников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также - субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный рост и деление бластомных клеток;

2) различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.

Общие признаки обменного атипизма. Помимо указанных выше особенностей отдельных направлений метаболизма для новообразований в целом характерны некоторые общие проявления атипизма обмена веществ. К наиболее значимым среди них относят следующие:

♦ Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»). Это обеспечивает значительное усиление (в связи с интенсивной пролиферацией бластомных клеток) пластических процессов необходимыми веществами и энергией.

♦ Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.

♦ Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведет к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ).

♦ Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.

♦ «Ускользание» метаболизма новообразований от системных - нейроген-ных и гормональных - регуляторных влияний. Последнее вызвано, в частности, существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в клетках бластомы.

♦ Переход опухолевых клеток на более архаичные варианты механизмов регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ-цитокинов, образуемых соседними клетками).
В целом указанные и другие проявления атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения ее «конкурентоспособности» и выживаемости в организме.

Атипизм функций. Обычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изменены, реже - повышены.
Нередко наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких-либо веществ. Так, ряд гормонально-активных новообразований желез внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны. К таким опухолям относят феохромоцитомы, кортикостеромы и альдостеромы (опухоли коркового вещества надпочечников), инсулинома (опухоль из в-клеток поджелудочной железы), раки щитовидной, паращитовидных и других эндокринных желез.
В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормальных аутологичных тканей. Так, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака легкого - гормоны аденогипофиза или биогенные амины. Это связано с экспрессией в опухолевых клетках генов, программирующих синтез белков, специфичных для клеток других, чем клетки опухоли, типов.
Таким образом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также - расстройство жизнедеятельности организма-опухоленосителя. С учетом этого в онкологии сложилось представление об опухолевой болезни.

Метастазирование

Метастазирование - одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста - перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Выделяют следующие пути метастазирования:
♦ Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам). Это наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином. Даже при небольшом размере новообразования возможен перенос его клеток по лимфатическим сосудам и фиксация их в регионарных и отдаленных лимфоузлах.

♦ Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам). Этим путем чаще метастазируются клетки сарком.

♦ Тканевой или имплантационный. Метастазирование таким путем осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брюшины или рака легкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе и др., на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.

♦ Смешанный путь - метастазирование по нескольким путям одновременно или последовательно.

Этапы метастзирования

Этапы лимфо- и гематогенного метастазирования следующие:
♦ Отделение злокачественной клетки от опухоли и ее инвазия в стенку лимфатического или кровеносного сосуда (интравагинация).
♦ Эмболия - циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей ее имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда. Этот этап метастазирования осуществляется благодаря действию нескольких факторов:
Снижению эффективности антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма.
Экранированию антигенов опухолевых клеток фибриновой пленкой, образующейся на их поверхности.
♦ Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее - в окружающую их ткань (экстравазация).
В последующем опухолевые клетки пролиферируют и формируют еще один опухолевый узел - метастаз.
Метастазы характеризуются органной избирательностью метастазирования. Так, клетки рака легкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка - в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы - в кости, легкие, печень. Подобную тропность метастазирования определяют следующие факторы:
♦ специфика обмена веществ в органе;
♦ особенности лимфо- и кровоснабжения;
♦ низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности;
♦ положительный хемотаксис.

Рецидивирование новообразования - повторное его развитие того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции. Причиной этого процесса являются опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования, либо в связи с предшествующим внедрением отдельных клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.

Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки в зоне роста новообразования содержащего онкогены участка ДНК из разрушившихся при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии клеток бластомы. Повторное развитие опухоли нередко характеризуется ускоренным ее ростом. Это является результатом, с одной стороны, повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой - снижения эффективности факторов системы иммунобиологического надзора.

Опухолевая прогрессия

Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат следующие мутации. Это проявляется:

♦ фенотипически изменением биохимических, морфологических, электоро-физиологических и функциональных признаков опухоли;
♦ изменениями различных свойств клеток бластомы, которые происходят независимо друг от друга, так как мутации каждого отдельного гена автономны;
♦ сроками изменений свойств разных клеток бластомы, которые сильно варьируют. Поэтому признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии;
♦ тем, что при опухолевой прогрессии создаются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга;
♦ модификациями в геноме опухолевой клетки, которые наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.
Таким образом, опухолевая прогрессия - генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких свойств клетки.
Процесс опухолевой прогрессии способствует высокой приспособляемости новообразований и создает условия для нарастания степени их атипизма и, следовательно - их злокачественности.
Взаимодействие опухоли и организма осуществляется при участии всех физиологических систем - нервной, эндокринной, иммуно-биологического надзора, кровообращения и других.

Результат взаимодействия опухоли и организма может проявляться:
♦ гибелью бластомных клеток. Это наблюдается наиболее часто. В организме эти клетки, как правило, сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы иммунобиологичесго контроля;
♦ латентным «дремлющем» состоянием опухолевых клеток, которые делятся и образуют сравнительно небольшой клон, не имеющий стромы. Трофика их обеспечивается диффузией веществ из межклеточной жидкости и они, как правило, не инвазируются в окружающую нормальную ткань. Поэтому такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную («рак на месте» - cancer in situ). Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации системы иммунобиологического котроля), либо интенсификацией ее роста - приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, мета-стазированию;
♦ прогрессирующим формированием новообразования с нарастанием степени его атипизма.

В этом случае выделяют:
Местные эффекты новообразования:
1) инвазивный рост, сдавливающий и деструктирующий окружающие нормальные ткани, нарушающий микрогемо- и лимфомикроциркуляцию, что приводит к развитию недостаточности ткани или органа;
2) образование и выделение в межклеточную жидкость метаболитов, биологически активных веществ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.), способных вызывать дисфункцию органов;
3) подавление активности местных факторов системы иммуно-биологического контроля (фагоцитирующих клеток, лифоцитов, лизоцима, интер-ферронов и др., что способствует прогрессии опухолевого роста и развитию воспаления).
Системное влияние новообразования проявляется развитием ряда общих неспецифических синдромов (паранеопластических):
1) кахексия;
2) иммунопатологические состояния.
Кахексия у онкологических больных характеризуется общей слабостью и значительной потерей массы тела. Ее причины:
♦ поглощение опухолевыми клетками субстратов метаболизма, что существенно расстраивает обмен веществ в организме;
♦ интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих ее тканей;
♦ избыточное образование макрофагами и моноцитами факторов некроза опухолей, который усиливает катаболизм липидов в организме, поэтому его еще называют кахектином;
♦ снижение аппетита из-за опухолевой интоксикации и психической депрессии пациентов;
♦ болевой синдром (при распаде опухоли, сдавление ею окружающих тканей или прорастании в них);
♦ кровотечение из распадающейся ткани новообразования или аррозирован-ных стенок сосудов при инфильтрации опухолью;
♦ нарушения питания, пищеварения и всасывания веществ в желудке и/или кишечнике при развитии в них опухолей или их метастазов.
Иммунопатологические состояния. У онкологических больных часто развиваются различные инфекции вследствие наличия у них своеобразного синдрома приобретенного иммунодефицита.

Причины:
♦ Антигенная перегрузка иммунной системы различными белками, образующимися при распаде опухолей.
♦ Иммуносупрессивное действие избытка глюкокортикоидов, обнаруженного при росте опухолей (что связывают с развитием стрессорного состояния).
♦ Повышение активности Т-супрессоров при росте некоторых опухолей (например, гепатом).
♦ Дефицит субстратов, необходимых для пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.
У онкологических больных находят и другие иммунопатологические состояния: аллергические реакции, болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность.

Другие паранеопласгические синдромы:

♦ Психоневрологические синдромы (психозы, слабоумие, невропатии, нейро-трофические расстройства).
♦ Эндокринопатии, которые являются результатом нарушения продукции, инкреции и эффектов гормонов, выделяемых как гормонально-активными опухолями, так и непораженными бластомой эндокринными железами.
♦ Тромбогеморрагические синдромы.
♦ Анемии.

5607 0

Понятие о том, что злокачественные опухоли возникают в результате стадийных изменений, основано на эпидемиологических, экспериментальных и молекулярно-биологических исследованиях.

Много лет назад, до открытия онкогенов и антионкогенов, онкоэпидемиологии предположили, что заболеваемость раком, возрастающая по мере старения человека, объясняется тем, что канцерогенез проходит через ряд независимых стадий, а поскольку мутация - это случай, то процесс обычно длится много лет.

Уже не вызывает сомнений, что латентный период рака (от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) может длиться до 10-20 лет.

Развившееся позднее учение об онкогенах и антионкогенах подтвердило это и заложило прочную основу под концепцию стадийного, или этапного, или многошагового канцерогенеза.

Согласно этой концепции, формирование злокачественной опухоли - не одноразовое событие, а цепь последовательных взаимосвязанных событий, каждое из которых обусловлено воздействием определенных факторов, как внешних, так и внутренних. В ходе этих событий имеет место последовательное накопление повреждений генома клеток, что приводит к качественным сдвигам в их структуре и функции, и. в конечном счете, к нарушениям дифференцировки и обретению присущих опухоли свойств.

В настоящее время в канцерогенезе различают три стадии, зачастую накладывающихся друг на друга. Первая, необратимая, стадия называется инициацией, а вызывающие ее канцерогены - инициаторами. Вторую, обратимую, стадию назвали промоцией, а соответствующие агенты - промоторами. Третью стадию - формирования злокачественной опухоли со всеми присущими ей свойствами - прогрессией (рис. 3.22).

Рис. 3.22. Стадии канцерогенеза.

В течение каждой из стадий действуют определенные этиологические факторы, каждая из них отличается специфическими морфологическими проявлениями и характеризуется особыми изменениями в геноме.

Инициация (или опухолевая трансформация) - это первый шаг, сущность которого составляет быстрое (минуты, часы), необратимое и нелетапьное изменение генома соматических клеток в виде мутаций.

При этом происходит активация онкогенов или подавление антионкогенов и соответственно увеличенное воспроизводство белков онкогенов и утрата белков регуляторных генов (антионкогенов). Однако трансформированные таким образом клетки остаются неактивными без дополнительного стимула к пролиферации. Считается, что дальнейший процесс канцерогенеза на этом этапе может оборваться.

Промоция - следующий шаг, заключающийся во взаимодействии между трансформированной клеткой и рядом факторов-промоторов. В результате происходит отбор клеток с выеокой репродуктивной активностью и образуется достаточно обширный клон измененных клеток, наделенных основными свойствами злокачественности, то есть появляются основные фенотипические признаки опухоли.

Иными словами, формируется первичный опухолевый узел. Однако принято считать, что образовавшаяся на этом этапе опухоль не способна к инфильтрирующему росту и метастазированию.

Прогрессия заключается в возникновении дополнительных изменений в структуре генома, когда мутации и селективный отбор клеточных клонов (субклонов), наиболее приспособленных к меняющимся условиям существования и наиболее агрессивных в отношении организма хозяина, приводят к возникновению морфологически выявляемой опухоли, уже наделенной истинно злокачественными свойствами - инфильтрирующим (инвазивным) ростом и способностью метастазировать. Ниже приводится более подробная характеристика отдельных стадий канцерогенеза.

Стадия инициации

В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора).

Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее превращение нормальной клетки в опухолевую.

Однако, как указывалось выше, не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу.

В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков.

Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Социальное поведение клеток - это их взаимоотношения с матриксом, на котором они растут, и между собой. Особенности социального поведения трансформированных клеток связаны в первую очередь с нарушением их морфологии и движения. Трансформированные клетки способны продуцировать факторы роста, стимулирующие их же собственное (аутокринное) размножение.

В трансформированных клетках усиливается активный транспорт Сахаров, анаэробный гликолиз, изменяется состав поверхностных гликопротеидов и липидов. Важнейшим свойством трансформированных клеток является их бессмертие, без этого свойства они не могли бы формировать опухоль.

Наконец, потомство трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки,

Таким образом, понятия «трансформированная» и «опухолевая» клетки не строго идентичны. Трансформированные клетки не проявляют такие признаки злокачественности, как инвазивный рост и метастазирование.

Вместе с тем, для возникновения «настоящей» злокачественной клетки одной инициации недостаточно, необходимы дополнительные стимулы (промоторы), что и происходит на следующей стадии канцерогенеза.

Стадия промоции

Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных) клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись в клетках-потомках и размножиться.

Поэтому для закреплений инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции.

Понятно, что при быстром делении клеток вероятность повреждения генов резко возрастает, а, значит, популяция таких клеток способна быстро накапливать все большее количество новых мутаций, из которых могут возникнуть их злокачественные варианты.

Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются промоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами.

Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера (некоторые лекарственные препараты, поверенная соль, гормоны, желчные кислоты, факторы роста и т.д.).

Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Однако результат от комбинации «инициатор-промотор» в десятки и сотни раз превышает канцерогенные воздействия каждого из факторов, взятых в отдельности.

Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно ооратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли.

Отмечена определенная органотропность промоторов, так, смецифическим-промотором рака молочной железы и матки являются экстрогены и т.д. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др.

Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и клональному размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных.

Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов (рис. 3.23).

Рис. 3.23. Схема последовательности воздействия канцерогенных факторов в канцерогенезе. И - инициирующий и П - промотирующий факторы

В случае применения промотора до инициации или когда пауза между воздействием инциатора и промотора слишком велика, опухоль не возникает.

Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса злокачественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.

Следует отметить, что термины «инициация» и «промоция» обозначают лишь события в указанных фазах, а не механизмы канцерогенеза. Каждая из указанных стадий включает множество звеньев, приводящих к активации протоонкогенов и/или инактивации генов-супрессоров и синтезу онкобелков. При этом развертывается целая панорама событий, в которых участвуют каскады разнообразнейших молекулярных процессов.

Стадия прогрессии

Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Если первые две стадии можно рассматривать как доклинические проявления опухолевого роста, то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу пpoгрессии необходимы несколько повторных мутаций (первые происходят при инициации).

Исходя из принципа моноклонального возникновения рака, постулирующего происхождение всех клеток опухоли из одной единственной трансформированной стволовой клетки, логично предположить, что опухоль по своему строению должна бы быть однородной, т.е. должна состоять из клеток, обладающих одинаковыми морфологическими и функциональными характеристиками. Однако на самом деле это далеко не так.

Изначальная моноклональность опухоли не означает стандартности ее клеток. Обычно опухолевые клетки отличаются друг от друга значительно больше, чем дифференцированные клетки соответствующей нормальной ткани, что дает основание говорить о полиморфизме большинства новообразований. Общеизвестно, что в ходе своего развития многие опухоли становятся все более агрессивными и увеличивают потенциал злокачественности.

Иными словами, в процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Учение о прогрессии опухолей, сформулированное I. Foulds (1976), оказалось одной из наиболее глубоких концепций, развиваемых современной онкологией.

Было показано, что в ходе роста неоппастические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т.е. эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия».

Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухопи, несмотря на ее моноклональное происхождение.

В настоящее время прогрессия понимается как изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиления злокачественности.

Прогрессия подразумевает, что в результате разнообразных воздействий первичный клон опухолевых клеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание.

Кроме того, растущая опухоль стремится к обогащению такими субклонами, которые «выбивают лишних» в конкурентных межклеточных взаимоотношениях. В этом смысле внутриопухолевая селекция имеет направленный, адаптационный характер, т.к. проявляется в отборе клеток, наиболее приспособленных к дальнейшему выживанию, росту, инвазии и метастазированию.

Считается, что прогрессия является следствием множественных накапливающихся мутаций в клетках опухоли. При этом часть из них могут быть летальными и приводить к "выпадению" субклона, другие - обеспечить ему доминирующую роль, но в опухоли всегда имеется достаточный материал для отбора, тем более, если учесть мутагенный характер лечебных воздействий на нее.

Процесс возникновения и развития структурно-функциональных различий при делении изначального клона на субклоны называется дивергенцией опухолевых клеток (лат. divergens - расходящийся в разные стороны). При этом темпы формирования мутантных субклонов для разных опухолей весьма различны.

Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью, т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему».

Отбор наиболее злокачественных клеток, способных лучше выживать, - это не путь прогресса, а путь антиэволюции и разрушения организма, при котором высокосложная клетка может деградировать до примитивно простой, обеспечивающей только саму себя, но не организм.

Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию, устойчивые к лучевой и лекарственной терапии и т.д. (рис. 3.24).

Рис. 3.24. Схема опухолевой профессии [Моисеенко В.И. и соавт. 2004].

Примером лекарственной устойчивости может служить генерация опухолью клеток с MDR1-геном, что представляет одну из самых сложных проблем лекарственного лечения.

Кроме того, может наблюдаться вариабельность реакции опухоли на угнетающие (или стимулирующие) ее рост факторы.

Например, в процессе прогрессии изменяется способность опухолевых клеток реагировать на гормональные влияния и часто гормоночувствительные опухоли становятся гормонорезистентными вследствие утраты ими специфических рецепторов гормонов .

Прогрессия опухоли характеризуется качественными изменениям опухолевой ткани, обычно приводящими к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью.

Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаплазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках.

В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики. Хорошо известно, как трудно бывает обнаружить ничем не проявляющую себя первичную опухоль при наличии не вызывающих сомнения отдаленных метастазов, особенно ниэкодифференцированных.

Факторами селективного мутационного отбора опухолевых клеток являются: выраженная генетическая нестабильность; иммунологические механизмы; гормональные факторы; инфекция (чаще вирусная); воздействие канцерогенных или токсических веществ; лечебные (лучевая и лекарственная терапия) мероприятия и др. Чаще всего к мутациям злокачественных клеток предрасполагает их генетическая нестабильность, т.е. высокая степень подверженности вторичным (случайным, спонтанным) мутациям в ходе роста субклонов.

Важным фактором прогрессии является иммунный контроль, поскольку клетки с особенно высокой концентрацией опухолевых антигенов разрушаются иммунными механизмами, в то время, как рост агрессивных (анапластических) клонов сопровождаются антигенным упрощением и они успешно проходят отбор.

При любых воздействиях частота мутаций существенно возрастает в случае утраты опухолевыми клетками механизмов их элиминации или коррекции, которые обеспечиваются в основном геном-супрессором р53, контролирующим постоянство генома посредством апоптоза. Поэтому инактивация р53 и блокировка апоптоза на разных стадиях канцерогенеза в значительной степени определяет дальнейшую прогрессию опухоли.

Таким образом, рак развивается из одной клетки, но ко времени клинического проявления опухоль представляет собой популяцию гетерогенных клеток, что создает ей индивидуальный «генетический» портрет.

Именно способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию клеточных вариантов является одним из самых коварных свойств опухоли. Первичным или «неотъемлемым» признаком опухопи является нерегулируемый рост, а остальные - это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Поэтому злокачественные клетки даже одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т.д., что и делает их относительно неуязвимыми к воздействию специальных методов лечения. Следовательно, прогрессия опухолей определяет не только течение, но и прогноз заболевания.

Совершенно очевидно, что генетическая нестабильность, гетерогенность и отбор имеют место еще задолго до клинического обнаружения опухоли. Развитие опухоли как моноклона и принцип опухолевой прогрессии согласуются с клиническими данными о необходимости длительного латентного периода для того, чтобы неоплазма достигла клинически распознаваемой стадии.

Способность опухоли к регрессии, а опухолевых клеток к нормализации фенотипа открывает новые возможности терапии, направленной не на уничтожение опухолевой клетки, а на снижение злокачественных свойств и повышение ее дифференцировки).

Надо также указать, что моноклональный характер рака и понятие опухолевой прогрессии не перечеркивают определенного значения идеи полевой теории онкогенеза.

В ткани под воздействием канцерогенов могут возникнуть нескольких трансформированных клеток, которые способны дать начало развитию нескольких опухолевых клонов. В дальнейшем, они конкурируют друг с другом и с иммунной системой, что может привести к гибели каких-то из них.

А может случиться, что в равной борьбе выживут несколько клонов и возникнет мультицентрическое развитие рака, как это неоднократно наблюдается в экспериментальных и клинических условиях. В этом случае моноклоном может быть представлен каждый центр опухоли.

В заключение данной главы можно констатировать, что. несмотря на достигнутый в последние годы значительный прогресс в понимании базовых механизмов канцерогенеза, еще много вопросов остается неясными. Первоначальная эйфория, когда с открытием онкогенов и генов-супрессоров казалось, что проблема рака полностью решена, к настоящему времени прошла. Масштаб проблемы оказался несоизмеримо большим, чем предполагалось.

Многочисленность молекулярных событий и неоднозначность взаимодействия генетических механизмов при опухолевом росте поражают воображение. И в то же время успехи, достигнутые молекулярной биологией, позволяют сделать ряд выводов концептуального характера.

Независимо от этиологических факторов неопластическая трансформация является последовательным, многоступенчатым процессом накопления мутаций и других генетических изменений, результатом сложного каскада молекулярных трансформаций и взаимодействий, в которых участвует «слаженный» ансамбль онкогенов и супрессорных генов, а также результатом неэффективного функционирования механизмов врожденного и приобретенного противоопухолевого иммунитета.

Ключевыми моментами канцерогенеза являются активация онкогенов и инактивация супрессорных генов, которые происходят под действием самых различных канцерогенных факторов Изменения генетической программы клетки и нарушения внутриклеточных сигнальных связей являются основными особенностями опухолевой клетки.

Совокупность генетических изменений, в свою очередь, обеспечивают в результате довольно длительной эволюции приобретение опухолевой клеткой и ее потомками ряда специфических свойств. С этих позиций рак, несомненно, следует рассматривать как генетическую болезнь, развивающуюся в результате мутаций, возникающих в процессе жизни индивида или передающихся по наследству потомкам.

Великое множество онкогенов и антионкогенов и различная частота их мутаций, очевидно, допускают возможность их комбинации в этиологии опухолей. Это создает крайне сложную и запутанную картину, когда речь заходит об анализе механизма возникновения какой-либо конкретной опухоли.

Именно это многообразие и гетерогенность сильно ограничивают возможности разработки терапии опухолей на основе знания произошедших в них генетических изменений. При этом очень важно подчеркнуть, что суммарное количество таких генетических повреждений составляет не менее 5-7 на опухолевую клетку.

По-видимому, чаще всего подобные мутации возникают последовательно и вне зависимости друг от друга. Тем не менее, одновременное появление генетических нарушений также возможно.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.