Меню
Бесплатно
Регистрация
Главная  /  Орз  /  Синдром линча как фактор риска. Что такое синдром Линча? Синдром Линча: причины, симптомы, лечение, профилактика. Лечение незатронутых лиц

Синдром линча как фактор риска. Что такое синдром Линча? Синдром Линча: причины, симптомы, лечение, профилактика. Лечение незатронутых лиц

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Чудина Алла Петровна

Из Московского онкогенетического регистра отобрана 201 семья, где были случаи рака толстой кишки у родственников I степени родства, семьи находились под наблюдением не менее 5 лет. Группа разделена на 3 подгруппы: 6 семей - с синдромом Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки), 36 - раковые семьи , не синдром Линча и 159 - нераковые семьи. Сравнительный анализ показал, что семьи с синдромом Линча значимо отличаются от семей двух других подгрупп по следующим признакам: 1) отягощенность раком - больны более 60% родственников старше 20 лет; 2) высокая частота множественных опухолей у женщин (57,1%); 3) ободочная кишка (поражается раком чаще, чем прямая; 4) у женщин рак тела матки - вторая локализация после колоректального рака; 5) первые злокачественные новообразования возникают на 10-20 лет раньше, и больные живут с опухолью на 5-7 лет дольше, чем в двух других группах; 6) за 5 лет наблюдения новые случаи рака возникли в 50% семей у родственников I степени родства и в 83% семей у родственников I-III степени родства. Раковые семьи от нераковых отличались лишь по общей отягощенности раком (РС - 35,6%, НеРС - 12,5%) и по частоте новых случаев у родственников I-III степени родства (РС - 33,3%, НеРС - 10,7%).

Похожие темы научных работ по клинической медицине, автор научной работы - Чудина Алла Петровна

  • Рак предстательной железы и наследственные синдромы

    2014 / Белев Н.Ф., Брега Д.Г., Горинчой Г.В.

  • Возможность прогноза новых случаев злокачественных новообразований по степени онкологической отягощенности семейного анамнеза

    2014 / Чудина Алла Петровна

  • Первично-множественные злокачественные новообразования органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин

    2016 / Паяниди Юлия Геннадьевна, Жорданиа К.И., Паукер В., Сельчук В.Ю., Казубская Т.П.

  • Наследственный неполипозный рак толстой кишки: современное состояние проблемы

    2011 / Корнилов А. В., Правосудов И. В.

  • Хирургическая тактика в лечении больных раком толстой кишки и синдроме Линча

    2014 / Паяниди Ю.Г., Жорданиа Кирилл Иосифович, Тырсина Е.Г., Сельчук В.Ю., Казубская Т.П., Кашурников А.Ю.

  • Анализ показателей качества жизни больных при хирургическом лечении метастазов колоректального рака в легких

    2012 / Каганов Олег Игоревич, Козлов С. В.

  • Первично-множественные злокачественные новообразования половых органов у женщин: пути профилактики

    2010 / Паяниди Юлия Геннадьевна, Сельчук В. Ю., Жорданиа К. И., Комаров И. Г., Казубская Т. П., Наседкина Т. В., Федорова О. В., Куталиа П. З., Кисличко И. А.

  • Наследственные колоректальные раковые синдромы, современные подходы к формированию групп, клиническая характеристика

    2009 / Савицкий С. Э., Голышко П. В., Кузнецов О. Е.

  • Генетические аспекты первично-множественных злокачественных новообразований

    1990 / Сельчук В. Ю., Казубская Т. П., Белев Н. Ф., Нефедов М. Д., Гарькавцева Р. Ф.

  • Оценка степени распространенности колоректального рака, его морфологическая характеристика и тактикаоперативного лечения

    2014 / Сулимов Е.П., Кива А.А.

Two hundred and one families that had cases of colorectal cancer among first-degree relatives and had been followed up for at least 5 years were selected from the Moscow Familial Cancer Registry and divided into 3 groups: 1) 6 families with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer ); 2) 36 cancer families without Lynch syndrome ; 3) 159 noncancer families. Comparative analysis has shown that the families with Lynch syndrome significantly differ from those of two other subgroups in the following respects: 1) hereditary cancer loading (cancer cases in more than 60% of relatives over 20 years of age); 2) high incidence rates for multiple cancers in women; 3) more common cancer involvement of the colon than the rectus; 4) cancer of the corpus uteri is a second malignancy after colorectal cancer among women; 5) primary malignancies occur 10-20 years earlier with the tumor-specific survival being 5-7 years longer than in the two other groups; 6) during a 5-year follow-up, new cancer cases occurred among first-degree and first-to-third-degree relatives in 50 and 83% of the families, respectively. The cancer families differed from noncancer ones only in general hereditary cancer loading (35.6 versus 12.5%) and in the rate of new cases in first-to-third relatives (33.3% versus 10.7%).

Текст научной работы на тему «Синдром Линча и спорадический колоректальный рак: клинико-генеалогические особенности»

ЛИТЕРАТУРА

1. Пикин О. В. // Рос. онкол. журн. - 2004. - № 1. - С. 49-52.

2. Рашкин Л. А., Бокань Ю. И., Новиков Ю. Ю. // Медицина за качество жизни. - 2006. - № 2. - С. 29-34.

3. Суховская О. А., Илькович М. М., Игнатьев В. А. // Пульмонология. - 2003. - № 1. - С. 96-100.

4. Тарасов В. А., Виноградова М. В., Шаров Ю. К. и др. // III Съезд онкологов стран СНГ. - Минск, 2004. - С. 88.

© А. П. ЧУДИНА, 2012

УДК 616.345/.35-006.6-092:612.6.05]-07

А. П. Чудина

5. Cella D. F., Bonomi A. E., Lloyd A. R. et al. // Lung Cancer. - 1995. - Vol. 12. - P. 199-220.

6. Kogal R., Yamamoto J., Saiura A. et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 36, N 10. - P. 643-648.

7. Lencion R. // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9. - P. 621-628.

8. Limmer S., Oevermann E., Kollaitis C. et al. // Langenbeck"s Arch. Surg. - 2010. - Vol. 395, N 8. - P. 1129-1138.

9. Tristan D., Yan T., King J. et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - Vol. 14, N 5. - P. 1718-1726.

Поступила 11.05.11

СИНДРОМ ЛИНЧА И СПОРАДИЧЕСКИЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК: КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина (дир. - акад. РАН М. И. Давыдов) РАМН, Москва

Из Московского онкогенетического регистра отобрана 201 семья, где были случаи рака толстой кишки у родственников I степени родства, семьи находились под наблюдением не менее 5 лет. Группа разделена на 3 подгруппы: 6 семей - с синдромом Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки), 36 - раковые семьи, не синдром Линча и 159 - нераковые семьи. Сравнительный анализ показал, что семьи с синдромом Линча значимо отличаются от семей двух других подгрупп по следующим признакам: 1) отягощенность раком - больны более 60% родственников старше 20 лет; 2) высокая частота множественных опухолей у женщин (57,1%); 3) ободочная кишка (поражается раком чаще, чем прямая; 4) у женщин рак тела матки - вторая локализация после колоректального рака; 5) первые злокачественные новообразования возникают на 10-20 лет раньше, и больные живут с опухолью на 5-7 лет дольше, чем в двух других группах; 6) за 5 лет наблюдения новые случаи рака возникли в 50% семей у родственников I степени родства и в 83% семей у родственников I-III степени родства. Раковые семьи от нераковых отличались лишь по общей отягощенности раком (РС - 35,6%, НеРС - 12,5%) и по частоте новых случаев у родственников I-III степени родства (РС - 33,3%, НеРС - 10,7%).

Ключевые слова: синдром Линча, наследственный неполипозный колоректальный рак, раковые семьи

LYNCH SYNDROME AND SPORADIC COLORECTAL CANCER: CLINICAL AND GENEALOGICAL FEATURES

P. A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow

Two hundred and one families that had cases of colorectal cancer among first-degree relatives and had been followed up for at least 5 years were selected from the Moscow Familial Cancer Registry and divided into 3 groups: 1) 6 families with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer); 2) 36 cancer families without Lynch syndrome; 3) 159 noncancer families. Comparative analysis has shown that the families with Lynch syndrome significantly differ from those of two other subgroups in the following respects: 1) hereditary cancer loading (cancer cases in more than 60% of relatives over 20years of age); 2) high incidence rates for multiple cancers in women; 3) more common cancer involvement of the colon than the rectus; 4) cancer of the corpus uteri is a second malignancy after colorectal cancer among women; 5) primary malignancies occur 10-20 years earlier with the tumor-specific survival being 5-7years longer than in the two other groups; 6) during a 5-year follow-up, new cancer cases occurred among first-degree and first-to-third-degree relatives in 50 and 83% of the families, respectively. The cancer families differed from noncancer ones only in general hereditary cancer loading (35.6 versus 12.5%) and in the rate of new cases in first-to-third relatives (33.3% versus 10.7%).

Key words: Lynch syndrome, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, cancer families

Накопление случаев рака толстой кишки (колоректальный рак - КРР) в семьях может быть обусловлено наследованием одного из мутантных генов. Это прежде всего гены, связанные с синдромом наследственного неполи-позного рака толстой кишки (HNPCC) - синдромом Линча (гены MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6 и др.), а также гены наследственных полипозов желудочно-кишечного тракта, главным образом семейного аденоматоза толстой кишки (ген APC). Риск возникновения рака при синдроме Линча и при семейном аденоматозе составляет около 90%.

Для корреспонденции: Чудина Алла Петровна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд. химического канцерогенеза; 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24; [email protected].

Точное выявление носителя мутантного гена с помощью молекулярно-генетических методов в настоящее время не может широко использоваться для скрининга наследственно предрасположенных людей в связи со сложностью и дороговизной методик. Клинико-генеалогический анализ родословных не только помогает сузить район поиска лиц с высоким риском для возможного проведения в дальнейшем молекулярно-генетической идентификации, но во многих случаях до сих пор остается единственным доступным методом выявления наследственной предрасположенности. Поэтому усовершенствование этого метода, уточнение его критериев актуально по сей день.

Целью настоящей работы было изучение связи семейного накопления КРР как главного признака синд-

рома Линча (сЛинча) с другими известными критериями, такими как более молодой возраст возникновения опухоли, большая продолжительность жизни после установления диагноза, первичная множественность новообразований. Объективной оценкой значения перечисленных критериев в нашем исследовании послужила частота новых случаев злокачественных новообразований, возникших за время 5-летнего наблюдения.

Работа проведена на материалах Московского онко-генетического регистра (МОГР), функционирующего с 1990 г. при Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина и на базе онкологического диспансера № 4 Москвы . В МОГР включены данные о родословных более 6 тыс. онкологических больных. Сведения получены в результате почтового, реже телефонного или личного опроса больных. Онкологические диагнозы всех пробандов и части родственников верифицированы по выпискам из стационаров, амбулаторным картам и по данным Московского канцер-регистра. С 1995 г. проводится мониторинг сведений о семьях, включенных в регистр 5 лет назад и более. Сведения о пробандах и некоторых родственниках сначала уточняются по амбулаторным картам и по базе данных канцер-регистра. Семьям, с которыми возможно связаться через пробандов или родственников, предлагается повторное анкетирование.

Из 1185 повторно опрошенных семей отобрана 201, где встречались больные КРР среди родственников I степени родства (включая пробанда). Выборка разделена на 3 группы. В 1-ю группу вошли 6 семей с сЛинча. Это 5 семей, где ранее были выявлены мутации генов ИМБИ2 (4 семьи) и ЬМЬИ1 (1 семья) , и 1 семья, не исследованная молекулярно-генетически, но с типичной клинико-генеалогической картиной сЛинча. Во 2-ю группу вошли 36 семей, в которых было 3 случая и более злокачественных новообразований (ЗН) разных локализаций у родственников, находящихся в I степени родства к одному из больных, и поражение касалось двух поколений и более. Ни первичная множественность, ни возраст возникновения заболевания не учитывались. Группа обозначена как раковые семьи (РС). 3-ю группу составили 159 семей, условно обозначенных как нераковые (НеРС), хотя в 72 из них были ЗН у 1-2 родственников I степени родства, не считая пробандов.

Группы сравнивали по частоте больных ЗН среди родственников I степени родства, частоте первично-множественных поражений, относительной частоте рака некоторых локализаций, возрасту возникновения ЗН, продолжительности жизни больного после диагно-

стирования опухоли и частоте семей с новыми случаями рака. Поскольку семьи наблюдаются разное время, но не менее 5 лет, в работе использованы сведения, относящиеся только к этому сроку наблюдения.

Для анализа и оценки полученных результатов использовались стандартные биометрические методы, пакет программ Excel 5.0, а также некоторые методы он-коэпидемиологии.

В сравниваемых группах число родственников было приблизительно одинаково. В среднем на семью приходилось 5-6 родственников, включая пробандов. Во всех группах женщин было больше, чем мужчин за счет большего числа женщин среди пробандов. В группе сЛинча пробандами были только женщины. Наиболее многочисленными были семьи группы РС, наименее - группы сЛинча, однако эти различия статистически незначимы.

Семейная отягощенность раком оценивалась по общей частоте больных любыми ЗН среди родственников I степени родства. Она была наибольшей в группе сЛинча: к 1-й регистрации частота больных среди всех родственников, достигших 20 лет, составляла 61,5%. Это значимо выше аналогичной частоты ЗН у родственников в двух других группах: 35,6% в группе РС и 10,5% в группе НеРС (p < 0,01). Во всех группах частота больных среди женщин была несколько выше, чем среди мужчин. Наибольшая частота онкологических больных была среди женщин из группы сЛинча (66,7%).

Одним из признаков наследственных форм рака считается высокая частота множественных поражений. По данным разных авторов, частота первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН) среди онкологических больных колеблется от 0,04 до 11% (чаще 3-6%) . В табл. 1 представлена частота ПМЗН у пробандов и родственников I степени родства в исследованных нами группах.

В группе НеРС частота больных с ПМЗН примерно соответствовала данным литературы (колебалась от 2,6 до 9,3%). Всего из 243 больных этой группы у 14 были ПМЗН (5,8%). В группе РС частота пробандов с ПМЗН была несколько выше по сравнению с пробандами группы НеРС, но она оказалась неожиданно низкой у родственников - только 1 случай на 68 больных. Всего из 103 больных у 6 (5,8%) человек были ПМЗН, т. е. группа РС в целом не отличалась от группы НеРС.

В группе сЛинча частота больных с ПМЗН была высокой у женщин, как пробандов, так и родственниц (соответственно 50,0 и 62,5%). Различие с НеРС и РС статистически значимо (p < 0,01). Из 8 больных муж-

Частота больных с ПМЗН по 1-й регистрации семьи (пробанды и родственники I степени родства)

Таблица 1

Группа (число семей) Больные Частота больных с ПМЗН*

пробанды родственники I степени родства

сЛинча (6) Всего 6 0 8 8

С ПМЗН 3 5 1

(% + m) (50,0 + 22,4)** (62,5 + 17,1)*** (12,5 + 11,7)

РС (36) Всего 294* 6 38 30

С ПМЗН 4 1 1 0

(% + m) (13,8 + 6,4) (16,7 + 15,2) (2,6 + 2,6)

НеРС (159) Всего 116 43 46 38

С ПМЗН 6 4 3 1

(% + m) (5,2 + 2,1) (9,3 + 4,4) (6,5 + 3,6) (2,6 + 2,6)

Примечание. * - частота больных с ПМЗН рассчитана на общее число больных; ** - различие с группой НеРС достоверно (р < 0,01); *** - различие с группами РС и НеРС достоверно (р < 0,01); 4* - у 1 пробанда-женщины было доброкачественное новообразование.

чин в этой группе только у 1 были ПМЗН (3 КРР). Полученный результат, возможно, свидетельствует о том, что высокая частота ПМЗН характерна только для больных женщин с сЛинча. Однако нельзя исключить, что при большем числе наблюдений и у мужчин с синдромом частота ПМЗН окажется повышенной. Всего из 22 больных у 9 (40,9%) были ПМЗН.

В течение 5 лет наблюдения у больных из всех трех групп возникали повторные случаи ЗН. Это, однако, не повлияло существенно на результаты: как и при первой регистрации, наибольшая частота ПМЗН была у женщин из группы сЛинча и не было существенных различий между группами РС и НеРС.

Анализ относительной частоты ЗН некоторых локализаций у женщин и мужчин представлен в табл. 2 и 3.

В анализ включены ЗН, возникшие до 1-й регистрации семьи, а также в течение 5 лет наблюдения. При первичной множественности каждая опухоль учитывалась отдельно. Поскольку все 3 группы отбирались по признаку наличия больных раком ободочной и/или прямой кишки, эти опухоли составляли большинство. Некоторые локализации представлены 1-2 случаями, в таблицы они включены только в общую сумму новообразований.

В нераковых семьях рак ободочной и прямой кишки встречался с одинаковой частотой: по 32% у женщин и по 33% у мужчин. В группе РС у мужчин также была одинаковой частота рака ободочной и прямой кишки, по 27,5%, а у женщин несколько чаще был рак ободочной, чем прямой кишки (24,7 и 16,9%). По статистическим данным о структуре заболеваемости раком в России и странах СНГ за 2003 г., у мужчин рак ободочной и прямой кишки имеет примерно одинаковую частоту (5,4 и 5,0%), а у женщин несколько большее место занимает рак ободочной кишки (6,8 и 5%) .

В группе сЛинча и у женщин, и у мужчин рак ободочной кишки встречался значимо чаще, чем рак прямой кишки, соответственно у женщин 31,3 и 12,5%, а у мужчин 66,7 и 25%. По-видимому, это связано с более частым поражением проксимального отдела толстой кишки при наследственной форме колоректального рака. Из других локализаций рака в группе сЛинча у мужчин был только 1 случай - опухоль головного мозга. У женщин из группы сЛинча 2-е место занимает рак тела матки - 18,8%, что достоверно выше частоты этой формы рака в группе НеРС - 3,4% (р < 0,05). В группе РС большое

Относительная частота ЗН некоторых локализаций у женщин

место занимает рак молочной железы - 16,9%, а также рак яичников - 9,1%. В этой группе часть семей, возможно, имеет синдром наследственного рака молочной железы и яичников (ВгСа1).

Молодой возраст возникновения ЗН и большая продолжительность жизни с опухолью также считаются признаками наследственного рака. Данные о среднем возрасте возникновения ЗН и продолжительности жизни с опухолью представлены в табл. 4.

В сводку включены те, кто уже был болен к 1-й регистрации семьи. При первичной множественности учитывался возраст возникновения первой опухоли.

В среднем первые ЗН у членов семей из группы сЛинча возникали на 10-20 лет раньше, чем у родственников из двух других групп: средний возраст в группе сЛинча 44-48 лет, в группе РС 54-66 лет, в группе НеРС 54-64 года. Различия значимы (р < 0,01). В то же время в группах НеРС и РС встречались и очень молодые (22, 23 года), и очень старые (87, 93 года) больные. В группе сЛинча возрастной разброс был меньше: минимальный возраст 30 лет, максимальный - 69 лет. В группе сЛинча большинство больных заболели до 50 лет: 71,4% женщин и 87,5% мужчин. При этом 21,4% женщин и 25% мужчин заболели в возрасте до 40 лет. В двух других группах картина прямо противоположна: 70-80% больных заболели после 50 лет и из них большинство заболели после 60 лет. В этих группах частота тех, кто заболел до 40 лет, не превышала 10%.

Продолжительность жизни с опухолью - показатель, который зависит от многих причин, и прежде всего от уровня медицинской помощи в месте и во время проживания заболевшего. Но поскольку анализируемые семьи взяты из одного источника, было сочтено возможным проанализировать и этот показатель. Использованы данные о тех, кто заболел до 1-й регистрации семьи. Показатель рассчитан от установления диагноза до смерти больного, а для тех, кто жив, включая 5-летний период после 1-й регистрации семьи (см. табл. 4).

Наибольшая средняя продолжительность жизни с опухолью была у женщин-пробандов из группы сЛин-ча - 14,8 года. Больные родственники из этой группы также жили дольше по сравнению с родственниками из двух других групп (р < 0,05). Обращает на себя внимание то, что во всех группах продолжительность жизни пробандов была больше, чем родственников. В качестве

Таблица 2

Группа РОК РПК РТМ РЯ РМЖ Всего*

сЛинча 10 31,3 ± 8,2 4 12,5 ± 5,9** 6 18,8 ± 6,9*** 3 9,4 ± 5,2 2 6,3 ± 4,3 32

РС 19 24,7 ± 7,9 13 16,9 ± 4,3** 5 6,5 ± 2,8 7 9,1 ± 3,3 13 16,9 ± 4,3 77

НеРС 57 32,0 ± 3,5 57 32,0 ± 3,5 6 3,4 ± 1,4 6 3,4 ± 1,4 16 9,0 ± 2,1 178

Примечание. РОК - рак ободочной кишки, РПК - рак прямой кишки, РТМ - рак тела матки, РЯ - рак яичников, РМЖ - рак молочной железы; * - в том числе других локализаций; ** - различие с группой НеРС достоверно (р < 0,01); *** - различие с группой НеРС достоверно (р < 0,05).

Таблица 3

Относительная частота ЗН некоторых локализаций у мужчин

Группа РОК РПК РЖ РПЖ РБрЛ Всего*

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

сЛинча 8 66,7 ± 13,6** 3 25,0 ± 12,5 0 0 0 12

РС 11 27,5 ± 7,1 11 27,5 ± 7,1 3 7,5 ± 4,2 4 10,0 ± 4,7 2 5,0 ± 3,5 40

НеРС 31 33,0 ± 4,9 31 33,0 ± 4,9 13 13,8 ± 3,6 2 2,1 ± 1,5 6 6,4 ± 2,5 94

Примечание. РОК - рак ободочной кишки, РПК - рак прямой кишки, РЖ - рак желудка, РПЖ - рак поджелудочной железы,

РБрЛ - рак бронхов и легкого;

В том числе других локализации;

различие с группами НеРС и РС достоверно (р < 0,05).

Таблица 4

Возраст возникновения ЗН и продолжительность жизни больных (M ± m)

Группа Пробанды Родственники I степени родства

женщины мужчины женщины мужчины

число больных число лет число больных число лет число больных число лет число больных число лет

возраст* 6 43,5 ± 2,6*** 0 0 8 47,8 ± 4,4*** 8 43,5 ± 2,6***

продолжительность жизни** 14,8 ± 4,74* 10,2 ± 2,84* 9,3 ± 4,24*

возраст* 29 53,8 ± 1,8 6 58,7 ± 3,9 38 60,8 ± 2,4 30 65,7 ± 2,8

продолжительность жизни** 9,3 ± 1,2 9,3 ± 2,6 4,3 ± 1,1 1,9 ± 0,4

возраст* 116 54,0 ± 1,1 43 57,0 ± 1,4 46 64,3 ± 2,2 38 62,8 ± 2,0

продолжительность жизни** 9,6 ± 0,6 8,1 ± 0,7 2,9 ± 1,0 2,4 ± 0,7

Примечание. * - средний возраст возникновения любого ЗН. При ПМЗН берется возраст первой опухоли; ** - продолжительность жизни от первого онкологического диагноза до смерти, а для живых - включая 5-летний период после 1-й регистрации семьи; *** - различие с группами НеРС и РС достоверно ^ < 0,01); 4* - различие с группами НеРС и РС достоверно ^ < 0,05).

Таблица 5

Частота семей с новыми случаями ЗН у кровных родственников и пробандов за 5-летний период наблюдения

Частота семей с новыми случаями ЗН

Группа семей Всего семей у родственников I степени родства и пробандов у родственников I- III степени родства и пробандов

абс. % абс. %

сЛинча 6 3 50,0 ± 20,4* 5 83,3 ± 15,2**

РС 36 5 13,8 ± 5,8 12 33,3 ± 7,9*

НеРС 159 13 8,2 ± 2,2 17 10,7 ± 2,5

Примечание.

различие с группой НеРС достоверно (p < 0,05); ** - различие с группами НеРС и РС достоверно (p < 0,01).

объяснения можно предположить, что на анкетирование с большей охотой отвечают больные с благоприятным течением заболевания. Возможно также, что пробанды не всегда точно осведомлены о сроках начала заболевания у родственников.

Новые ЗН возникали в семьях всех трех групп. В табл. 5 представлены данные о частоте семей, в которых новые ЗН диагностированы у пробандов и кровных родственников I-III степени родства в течение 5 лет.

Если учитывать только пробандов и родственников I степени родства, то новые случаи ЗН возникли в 50% семей группы сЛинча, в 13,8% семей группы РС и в 8,2% семей группы НеРС. Различия достоверны только между сЛинча и НеРС (p < 0,05). В группе сЛинча новые ЗН возникли лишь у тех, кто был ранее болен (вторые-третьи опухоли). В двух других группах были как повторные, так и первичные случаи ЗН. Можно предполагать, что в семьях с сЛинча практически не осталось носителей генетически обусловленной предрасположенности к раку (некому болеть).

Если учитывать и более отдаленных родственников (до III степени родства), о которых сообщали пробанды, то новые ЗН возникли в 83% семей группы сЛинча, в 33% семей группы РС и в 13% семей группы НеРС. Различия достоверны между всеми группами (p < 0,01).

Заключение

Проведенное исследование показало, что при сЛин-ча частота больных ЗН среди родственников I степени родства достигает 60% и более. Более чем у половины больных женщин и у 12,5% мужчин поражение носит множественный характер. Особенностью спектра новообразований у больных с сЛинча является более частое по-

ражение ободочной кишки по сравнению с прямой кишкой и повышенная частота рака тела матки. Новообразования у членов семей с сЛинча возникают на 10-20 лет раньше, чем у родственников из семей без синдромальной патологии. В этой группе моложе 50 лет было 71-88% больных, а моложе 40 лет 21-25%. В двух других группах картина прямо противоположна: 70-80% больных заболели после 50 лет, и из них большинство - после 60 лет. В этих группах частота тех, кто заболел до 40 лет, не превышала 10%. Средняя продолжительность жизни с опухолью больных из группы сЛинча на 5-7 лет больше по сравнению с больными из двух других групп. Наконец, новые ЗН в семьях с сЛинча в течение 5 лет возникают значимо чаще, чем в семьях двух других групп. В группе РС новые случаи ЗН возникали несколько чаще, чем в НеРС, но достоверным отличие становилось лишь в том случае, если учитывались родственники до III степени родства. В целом группа, видимо, довольно разнородна и в большинстве своем состоит из семей, в которых накопление 3 случаев рака и более обусловлено действием нескольких генов (полигенный тип наследования), а также воздействием факторов среды. Очевидно, что только при установленной моногенной наследуемости все декларируемые признаки наследственного рака проявляются в полном объеме.

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. - М., 2005.

2. Чудина А. П. // Вопр. онкол. - 2004. - Т. 50, № 5. - С. 540-543.

3. Юрин А. Г. // Вопр. онкол. - 2003. - Т. 49, № 3. - С. 376-382.

Доктор Зайац - врач-терапевт, исследователь и предприниматель в области биотехнологии. Получил степень PhD по генетике в Кембриджском университете в 2014 году и диплом врача в Бэйлорском медицинском колледже в 2015 году.

Количество источников, использованных в этой статье: . Вы найдете их список внизу страницы.

Синдром Линча также известен как наследственный неполипозный колоректальный рак (НПКР). Это наследственное заболевание, которое увеличивает вероятность развития рака толстого кишечника и других видов рака. Это заболевание также увеличивает риск развития этих разновидностей рака в более молодом возрасте (моложе 50 лет). Если вы считаете, что находитесь в группе риска, узнайте, как диагностировать синдром Линча.

Шаги

Распознайте вероятность развития синдрома Линча

Постановка диагноза

    Запишитесь на прием к врачу. Если вы считаете, что у вас может развиться синдром Линча, посетите врача, который направит вас к специалисту в области генетики (медицинские генетики). Это эксперты в проведении генетического обследования, консультирования и контроля генетических заболеваний, вроде синдрома Линча.

    • Немедленно сходите к врачу, если у вас возникнут вышеупомянутые физические симптомы или в вашей семье кто-то болел раком толстого кишечника или другой разновидностью рака.

  1. Определите, имеете ли вы генетическую предрасположенность. Врач может заподозрить синдром Линча в том случае, если у кого-то в вашей семье был рак толстой кишки, рак тела матки и прочие разновидности рака, особенно если они проявились у них в молодом возрасте. Диагностика проводится путем генетического обследования.

    • Врач может поинтересоваться у вас о родственниках с раком желудка, тонкой кишки, головного мозга, почек, печени или яичников, так как ген, который мутировал в синдром Линча, увеличивает риск развития ряда других видов рака.
    • Врач также может спросить у вас, болел ли кто-то в вашей семье раком в прошлых поколениях, особенно, если в вашей семье рак проявляется из поколения в поколение.

  2. Сдайте биопсию опухоли. Если у вас или у вашего родственника есть опухоли, врач сможет изучить их и понять, есть ли у вас синдром Линча. Он сможет определить наличие определенных белков в опухоли, которые указывают на синдром Линча.

    • Если биопсия опухоли будет положительной, скорее всего, синдрома Линча у вас нет. Мутации могут развиться лишь в опухолях и раковых клетках. После положительного результата врач может провести генетическое обследование, чтобы наверняка удостовериться в отсутствии или наличии синдрома Линча.
    • Если у кого-то в вашей семье за последние несколько лет был рак, в больнице мог остаться образец ткани, который врач сможет изучить.

  3. Пройдите генетическое обследование. В данный момент существует ряд мутаций, который могут возникнуть при синдроме Линча. Это обследование ищет мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6 и EPCAM.

    • Попросите врача отправить вашу кровь на исследования. Если хотите, сдайте кровь на анализ в нескольких разных лабораториях.

Синдром Линча и все, что с ним связано

  1. Синдром Линча – это наследственное заболевание. Синдром Линча – это генетически обусловленное заболевание. Генетическая ошибка, которая присутствует у больных с синдромом Линча, представляет собой группу генов, которые присваивают генетический код белкам, способствующим восстановлению генов.

    Узнайте, что означает положительный результат при синдроме Линча. Если генетическое обследование подтвердило наличие синдрома Линча, это значит, что пожизненный риск возникновения у вас рака составляет 60-80%. Это не значит, что у вас непременно будет рак толстого кишечника или рак тела матки, а только то, что у вас повышенная вероятность развития этих видов рака.

Синдром Линча представляет собой генетическое заболевание аутосомно-доминантного типа наследования.

Причины возникновения

Одной из самых главных причин является мутация гена, который отвечает за репаративные процессы в неспаренных основаниях молекулы ДНК. Мутаций может быть несколько видов и каждая приводит к формированию рака разных отделов толстой кишки.

Происходит образование микросателлитной нестабильности, что ведёт к нарушению репарации в молекуле ДНК. Такие процессы, несомненно, увеличивают генетический мусор, который быстро накапливается в геноме клетки. Скорость накопления его в несколько раз выше, чем у здорового человека.

Признаки микросателлитных опухолей при синдроме Линча

  1. Проксимальное расположение;
  2. Муцинозный вариант;
  3. Низкая степень дифференцировки;
  4. Первично-множественный характер распространения опухолей;

Эпидемиология

Неполипозный колоректальный рак встречается в 1 случае на 500 пациентов с различными типами колоректального рака. Таким образом, встречаемость его определяется в пределах 2-3% от всех эпизодов колоректального рака.

Отличия от семейного аденоматозного полипоза (САП)

Синдром Линча проявляется в отличие от САП единичными колоректальными аденомами, которые никак не отличаются от внезапно и случайно возникших опухолей.

Клинические критерии синдрома Линча

  1. В роду три и более близких людей с подтверждённым колоректальным раком гистологически. Также если имеется или имелся рак эндометрия, мочеточника, тонкого кишечника, почечной лоханки. Один из трёх родственников должен быть первой степени родства для двух остальных;
  2. Проявление патологии в двух поколениях;
  3. Хотя бы одна опухоль должна быть выявлена и диагностирована в возрасте пятидесяти лет.

Критерии эти достаточно строгие. Практически половина семей, которые подпадают под эти критерии, не имеют поломок в генах. Этот тип заболевания получил название семейного колоректального рака типа Х.

В данных семьях происходит формирование микросателлитных стабильных опухолей, при наличии которых риск развития рака толстого кишечника достаточно низкий.

Никто на сегодняшний день не может обосновать со стороны наследственности и генетики появление этого рака.
Критерии диагностики синдрома Линча по руководству Bethesda

Чтобы установить диагноз используются следующие критерии:

  1. Диагностирование рака произошло в возрасте до 50 лет;
  2. Наличие заболеваний, которые обычно связаны с синдромом Линча. Это метахронный рак;
  3. У пациента с колоректальным раком имеются симптомы микросателлитной нестабильности высокой степени риска;
  4. Наличие родственника первой родственной линии до 50 лет у пациента с колоректальным раком;

Симптоматика синдрома Линча

Колоректальный рак развивается при синдроме Линча уже до 50 лет. Затем в течение 10 лет у таких больных появляется ещё одно новообразование, которое характерно для данного синдрома. Также у членов семьи наблюдаются подобные опухоли.

Если пациент попадает под большинство вышеописанных критериев, обязательно проводят тесты на наличие микросателлитной нестабильности. Помимо этого не лишним будет провести иммуногистохимический анализ опухоли.

Для облегчения постановки диагноза в повседневной работе разработана простая и достаточно удобная анкета.

Анкета для определения риска развития колоректального рака семейного типа

Оценка ответов на вопросы анкеты

При всех ответах «нет» повышенного риска развития колоректального рака нет.

При ответе «да» только на 1 вопрос имеется повышенный риск семейного колоректального рака и обязательно необходимо пройти стандартное скрининговое тестирование.

При ответе «да» на один или несколько вопросов под нумерацией от 2 до 6 высока вероятность формирования наследственной формы рака. При этом необходимо пройти полное генетическое обследование.

Трудности в диагностике

Не всегда люди знают болезни своих родственников и очень часто семьи в наше время маленькие, поэтому достоверно определить риск заболевания не представляется возможным.

Диагностика синдрома Линча

Для того, чтобы правильно установить диагноз синдрома Линча необходимо два этапа:

  1. Проводится анализ на микросателлитную нестабильность при подозрении развития рака у данного пациента. Используется методика полимеразной цепной реакции;
  2. После нахождения признаков нестабильности необходимо выполнить полный генетический анализ на наличие мутаций в генах. Синдром Линча устанавливается только при взаимодействии с генетиком.

Скрининговые методы диагностики

Для предупреждения развития колоректального рака и формирования метастазов разработаны скрининговые методы диагностики. Скрининг проводится не только пациента, но и членам его семьи.

К примеру, в Германии используется скрининг, включающий в себя:

  • медицинский осмотр;
  • колоноскопия;
  • УЗИ брюшной полости;
  • Гастроскопия;
  • Гинекологическое обследование для женщин, которое включает биопсию эндометрия и трансвагинальное УЗИ матки.

Лечебные мероприятия

Неполипозный колоректальный рак лечится хирургическим вмешательством по международным стандартам. Целесообразность радикальной операции на данный момент не подтверждена рандомизированными исследованиями, поскольку их не проводилось.

– наследственное заболевание, сопровождающееся развитием злокачественных новообразований в толстом кишечнике. Клинические проявления аналогичны другим видам колоректального рака. Отличительными особенностями являются раннее начало, высокая частота первично-множественных опухолей и преимущественное поражение правых отделов толстого кишечника. При синдроме Линча-II колоректальный рак сочетается с внекишечными злокачественными неоплазиями. Диагноз выставляется с учетом семейного анамнеза, иммуногистохимических тестов, колоноскопии, ирригоскопии, биопсии и других исследований. Лечение – операции, химиотерапия.

Общие сведения

Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак) – генетически обусловленное заболевание, при котором наблюдается развитие злокачественных опухолей толстого кишечника . Передается по аутосомно-доминантному типу. Составляет около 3% от общего количества случаев колоректального рака. В 30% случаев при синдроме Линча отмечается возникновение синхронных или метахронных неоплазий. В ряде случаев новообразования толстой кишки сочетаются с онкологическими поражениями яичников, матки, мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, желудка, желчных путей и тонкого кишечника.

Риск развития онкологического заболевания у больных синдромом Линча с подтвержденной генетической мутацией колеблется от 30 до 80%. Отличительной особенностью является раннее начало заболевания. Злокачественные опухоли при синдроме Линча обычно диагностируются в возрасте до 50 лет, на 10-15 лет раньше, чем в среднем по популяции. Средний возраст появления первых симптомов составляет 44 года. Около 70% неоплазий локализуются в правой половине толстого кишечника. Лечение проводят специалисты в сфере онкологии , абдоминальной хирургии и гастроэнтерологии .

Причины развития и классификация синдрома Линча

Причиной развития являются мутации генов, ответственных за ошибки репарации ДНК: PMS2, MSH6, MSH2 и MLH1. Возможно сочетание нескольких мутаций с соответствующим увеличением риска возникновения злокачественных новообразований. Выявляется аутосомно-доминантный характер наследования. Обычно у больных с синдромом Линча диагностируются слизистые аденокарциномы или перстневидно-клеточный рак. Для опухолей характерен низкий уровень дифференцировки клеток при редком метастазировании, хорошем ответе на терапию и относительно благоприятном прогнозе.

Различают два типа заболевания: синдром Линча-I и синдром Линча-II. Первый вариант протекает без внекишечных проявлений, единственным признаком заболевания является раннее развитие множественных неоплазий толстого кишечника при отсутствии предшествующего полипоза. При синдроме Линча-II наблюдается сочетание аденокарцином толстой кишки и злокачественных опухолей других локализаций. Обычно страдают внутренние женские половые органы, возможно также поражение вышележащих отделов пищеварительного тракта. Вероятность развития рака эндометрия при синдроме Линча-II составляет от 30 до 60%, риск возникновения новообразований других локализаций – 10-15%.

Симптомы синдрома Линча

До появления злокачественных опухолей толстого кишечника симптоматика отсутствует. При развитии неоплазий клинические проявления соответствуют ненаследственному колоректальному раку. Наблюдаются боли, нарушения аппетита, расстройства стула, слабость и анемия. Из-за высокого расположения новообразований кровь в кале при синдроме Линча визуально обычно не определяется. Выраженность и характер болевого синдрома существенно варьируют. Обычно пациенты жалуются на ноющие либо тянущие боли слабой или средней интенсивности. Реже у больных синдромом Линча возникает кратковременная приступообразная боль, напоминающая боли при остром холецистите или остром аппендиците .

При пальпации достаточно крупных опухолей определяются малоподвижные узлы плотно- или мягкоэластической консистенции. При прогрессировании злокачественного новообразования у больных синдромом Линча выявляются симптомы интоксикации, возникшие из-за распада неоплазии, и явления кишечной непроходимости , обусловленные препятствием прохождению каловых масс по кишечнику. При отдаленном метастазировании наблюдаются нарушения функций соответствующих органов. Отмечаются выраженная слабость, эмоциональная лабильность , склонность к депрессиям , повышение температуры и прогрессирующее истощение.

Симптомы опухолей других локализаций при синдроме Линча также соответствуют ненаследственным формам онкологических поражений тех или иных органов. Рак эндометрия и рак яичников на начальных стадиях могут протекать бессимптомно. В последующем при раке эндометрия наблюдаются боли, кровянистые, серозные или серозно-сукровичные выделения. При распространении новообразования на соседние органы возникают расстройства дефекации и мочеиспускания. Для рака яичников характерны ощущение дискомфорта, увеличение живота, нарушения менструального цикла и т. д.

Диагностика синдрома Линча

До появления злокачественных новообразований синдром Линча диагностируют на основании семейной истории и данных генетических исследований. Из-за незначительной распространенности в популяции проведение всеобщих скрининговых обследований считается нецелесообразным, генетические анализы выполняют только при выявлении соответствующего семейного анамнеза. Анамнестическими критериями синдрома Линча являются наличие гистологически подтвержденных карцином толстого кишечника у трех или более близких родственников, являющихся представителями двух или более поколений, а также один или несколько случаев начала заболевания в возрасте младше 50 лет.

Для обнаружения характерных для синдрома Линча генетических мутаций используют иммуноферментные исследования и тест на микросателлитную нестабильность. При появлении клинических признаков заболевания пациентов с синдромом Линча направляют на ирригоскопию и колоноскопию . Выполняют анализ кала на скрытую кровь. Осуществляют УЗИ, КТ или МРТ брюшной полости . План обследования больных синдромом Линча с подозрением на злокачественные опухоли женских половых органов и верхних отделов ЖКТ составляют с учетом установленных стандартов для неоплазий соответствующих локализаций. Перечень исследований при подозрении на отдаленное метастазирование определяют с учетом предположительного расположения вторичных очагов.

Лечение и профилактика при синдроме Линча

Всех пациентов с подтвержденной наследственной мутацией рассматривают, как представителей группы риска. Больным с синдромом Линча необходимо пожизненное диспансерное наблюдение, включающее в себя регулярные осмотры онколога и гастроэнтеролога, проведение колоноскопии 1 раз в 1-2 года, начиная с 25 лет, фиброгастродуоденоскопии и УЗИ брюшной полости – 1 раз в 1-2 года, начиная с 30 лет. Женщинам с синдромом Линча проводят регулярные гинекологические осмотры. Инструментальные обследования назначают 1 раз в 1-2 года, начиная с 30 лет.

При возникновении злокачественной опухоли толстого кишечника предпочтительным вариантом для больных синдромом Линча является субтотальная колэктомия. Это хирургическое вмешательство позволяет увеличить продолжительность жизни и обеспечивает более благоприятный прогноз по сравнению с частичной резекцией толстой кишки. Учитывая влияние удаления значительной части толстого кишечника на качество жизни пациентов, решение о проведении подобной операции принимают после подробного разъяснения последствий вмешательства. Вопрос о целесообразности химиотерапии при синдроме Линча пока остается дискутабельным, хотя некоторые исследователи указывают на достаточно высокую эффективность иринотекана.

Синдром Линча относится к наследственным заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования. Он развивается в результате мутации в одном или нескольких генах (MHL1, PMS2, MSH2, MSH6), которые могут проявляться в различных сочетаниях. Чем больше генов изменяется, тем тяжелее протекает заболевание. Синдром Линча бывает двух типов. При первом типе у пациентов обнаруживают злокачественные опухоли только в толстой кишке, а при втором выявляются дополнительные очаги в других органах. Именно эта особенность определяет клинику, диагностику и лечение больных синдромом Линча.

Клинические проявления

Так как основные проявления синдрома Линча связаны с онкологическими процессами, то в клинической картине будут преобладать характерные симптомы. Пока опухоль находится на ранней стадии и имеет небольшие размеры, пациента может ничего не беспокоить. По мере прогрессирования опухолевого процесса в толстом кишечнике постепенно появляются следующие симптомы:

  • боли в животе;
  • снижение аппетита;
  • расстройства стула;
  • наличие примеси крови в кале.

При распаде опухоли, нарушении целостности толстой кишки или высокой агрессивности опухоли клиника при синдроме Линча более яркая. У пациента может развиваться кишечная непроходимость, перитонит, общая интоксикация организма. При появлении отдаленных метастазов присоединяются симптомы, характерные для пораженного органа.

Методы диагностики

Чтобы выявить синдром Линча до появления клинических признаков, изучается семейный анамнез. Если у близких родственников первой степени родства было диагностировано данное заболевание, то назначается генетическое исследование, направленное на поиск мутаций в генах MHL1, PMS2, MSH2, MSH6. Так как синдром Линча выявляется достаточно редко, то узконаправленных методов скрининга не разработано. Однако существуют способы раннего выявления злокачественных опухолей, в том числе и для толстой кишки. В их число входят анализы кала на скрытую кровь, колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, МРТ, КТ, определение в крови специфических онкомаркеров. Если опухолевый процесс выявлен в запущенной форме, то для поиска отдаленных очагов назначается дополнительное обследование.

В тех случаях, когда генетическое тестирование достоверно подтвердило наличие синдрома Линча, пациент включается в особую группу с повышенным риском развития рака. Он должен состоять на пожизненном диспансерном наблюдении и как можно чаще проходить профилактические обследование, направленное на раннее выявление онкологии.

Тактика лечения

Лечение колоректального рака у пациентов с синдромом Линча проводится по стандартным протоколам. В зависимости от характеристик опухоли назначается частичная резекция или субтотальное удаление толстой кишки. Химиотерапия в подобных случаях обычно не показана, однако некоторые исследования показывают хорошую эффективность определенных лекарственных препаратов. При наличии злокачественных опухолей в других органах врач составляет соответствующий план лечения по принятым стандартам.

В целом прогноз при синдроме Линча во многом зависит от агрессивности и распространенности опухолевого процесса. При удалении опухоли на ранних стадиях удается добиться высокой продолжительности жизни, но так как риск рецидива остается высоким, профилактическое наблюдение за пациентом продолжается.