ВходНарушение белкового обмена в организме человека или чем рискует веган. Нарушения распада белков в организме Нарушения синтеза белка в микробах
Белки наряду с нуклеиновыми кислотами, при участии которых они образуются, являются основой всех жизненных процессов. Это важнейший структурный материал, необходимый для построения клеток и межклеточного вещества; белки входят как обязательная часть в состав всех ферментов, управляющих обменными процессами; значительная часть гормонов также являются белками (полипептидами). Белки играют важную роль в транспорте с током крови липидов, жирных кислот, гормонов, витаминов, неконъюгированного билирубина, микроэлементов и других веществ; при их участии осуществляются свертывание крови, иммунные реакции, поддержание кислотно-щелочного равновесия;
они создают онкотическое давление плазмы крови, что играет важную роль в осуществлении процессов микроциркуляции и водного обмена. Белки являются источником энергии - при полном распаде и окислении 1 г белка освобождается 4,1-4,3 ккал тепла, однако эта функция белков легко возмещается окислением углеводов и жиров.
Нарушение обмена белков может происходить на различных этапах:
1) при расщеплении и усвоении белков пищи;
2) их внутриклеточном синтезе и распаде;
3) межуточном обмене аминокислот;
4) образовании конечных продуктов и их экскреции.
12.6.1. Нарушение расщепления белков пищи и усвоения образующихся аминокислот
В желудке и кишечнике происходит гидролитическое расщепление белков пищи до пептидов и аминокислот под влиянием ферментов желудочного сока (пепсин, гастриксин), панкреатического (трипсин, химотрипсин, эластаза и карбоксипептидазы) и кишечного (аминопептидаза, дипептидазы) соков. Образующиеся при расщеплении белков аминокислоты всасываются стенкой тонкого кишечника в кровь и потребляются клетками различных органов. Нарушение этих процессов имеет место при заболеваниях желудка (воспалительные и язвенные процессы, опухоли), поджелудочной железы (панкреатиты, закупорка протоков, рак), тонкого кишечника (энтериты, диарея, атрофия слизистой, состояния мальдигестии и мальабсорбции). Такие обширные оперативные вмешательства, как удаление желудка или значительной части тонкого кишечника, также сопровождаются нарушением расщепления и усвоения белков пищи. Усвоение пищевых белков нарушается при лихорадке вследствие снижения секреции пищеварительных ферментов.
Недостаточность усвоения белков пищи сопровождается дефицитом аминокислот и нарушением синтеза собственных белков. Недостаток пищевых белков не может быть полностью компенсирован избыточным введением и усвоением каких-либо других веществ, так как белки являются основным источником азота для организма.
12.6.2. Нарушение процессов эндогенного синтеза и распада белка
Синтез белков происходит в организме непрерывно на протяжении всей жизни, но наиболее интенсивно совершается в период внутриутробного развития, в детском и юношеском возрасте.
Различают следующие виды синтеза белка в зависимости от его назначения:
регенерационный, связанный с процессами физиологической и репаративной регенерации;
синтез роста, сопровождающийся увеличением массы и размеров тела;
стабилизирующий, связанный с возмещением структурных белков, утраченных в процессе диссимиляции, способствующий поддержанию структурной целостности организма;
функциональный, связанный со специфической деятельностью различных органов (синтез гемоглобина, белков плазмы крови, антител, гормонов и ферментов).
Причинами нарушения синтеза белка являются:
Отсутствие достаточного количества аминокислот;
Дефицит энергии в клетках;
Расстройства нейроэндокринной регуляции;
Нарушение процессов транскрипции или трансляции информации о структуре того или иного белка, закодированной в геноме клетки.
Наиболее частой причиной нарушения синтеза белка является недостаток аминокислот в организме вследствие:
1) расстройств пищеварения и всасывания;
2) пониженного содержания белка в пище;
3) питания неполноценными белками, в которых отсутствуют или имеются в незначительном количестве незаменимые аминокислоты, не синтезирующиеся в организме (табл. 12-7).
Полный набор незаменимых аминокислот имеется в большинстве белков животного происхождения, тогда как растительные белки могут не содержать некоторые из них или содержат недостаточно (например, в белках кукурузы мало триптофана). Недостаток в организме хотя бы одной из незаменимых аминокислот (табл. 12-8) ведет к снижению синтеза того или иного белка даже при изобилии остальных.
Таблица 12-7. Незаменимые для человека аминокислоты (по И.П. Ашмарину, Е.П. Каразеевой, 1997)
|
Аминокислота |
Примерная оптимальная норма, г/сутки |
Примечание |
|
Триптофан |
Наиболее дефицитные в растительной пище и в соединительной ткани животных |
|
|
Метионин | ||
|
Изолейцин | ||
|
Фенилаланин | ||
|
Гистидин |
Особенно важен для детей |
|
|
Незаменим для новорожденных |
Таблица 12-8. Проявления дефицита незаменимых аминокислот
|
Гистидин |
Дерматит, анемия, снижение продукции гистамина, ухудшение умственной деятельности |
|
Изолейцин |
Поражение почек, щитовидной железы, анемия, гипопротеинемия |
|
Поражение почек, щитовидной железы, гипопротеинемия |
|
|
Метионин (с цистеином) |
Ожирение, некрозы печени, ускорение атерогенеза, надпочечниковая недостаточность, геморрагии почек, дефицит холина и адреналина |
|
Анемия, миодистрофия, остеопороз, поражение печени и легких, головная боль, повышенная чувствительность к шуму |
|
|
Фенилаланин с тирозином |
Гипотиреоз, недостаточность мозгового вещества надпочечников |
|
Нарушение сперматогенеза, цикла мочевины |
Окончание табл. 12-8
Дефицит заменимых аминокислот в пище реже приводит к понижению синтеза белка, так как они могут образовываться в организме из кетокислот, являющихся продуктами метаболизма углеводов, жиров и белков.
Недостаток кетокислот возникает при сахарном диабете, нарушении процессов дезаминирования и трансаминирования аминокислот (гиповитаминоз В 6).
Недостаток источников энергии имеет место при гипоксии, действии разобщающих факторов, сахарном диабете, гиповитаминозе В 1 , дефиците никотиновой кислоты и др. Синтез белка - энергозависимый процесс. Энергия макроэргов АТФ и ГТФ необходима для активации аминокислот и образования пептидных связей (21,9 кал на каждую пептидную связь).
Расстройства нейроэндокринной регуляции синтеза и расщепления белка. Нервная система оказывает на белковый обмен прямое и косвенное действие. При выпадении нервных влияний возникает расстройство трофики клетки 1 . Нарушения нервной трофики являются важным звеном патогенеза любого заболевания. Денервация тканей вызывает: прекращение их стимуляции вследствие нарушения выделения нейромедиаторов; нарушение секреции или действия комедиаторов, обеспечивающих регуляцию рецепторных, мембранных и метаболических процессов; нарушение выделения и действия трофогенов 2 . Подтверждением прямого трофического
1 Комплекс процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки и поддержание генетически заложенных свойств. Нервные волокна регулируют в иннервируемых тканях не только кровообращение, но также метаболические, энергетические и пластические процессы в соответствии с текущими потребностями организма.
2 Трофогены - вещества преимущественно белковой природы, способствующие росту, дифференцировке и жизнедеятельности клеток, а также сохранению их гомеостаза. Они образуются в клетках периферических органов, в плазме крови; в нейронах, откуда поступают при помощи аксонального транспорта в иннервируемые ткани; в роли трофогенов могут выступать и анаболические гормоны.
влияния нервной системы на метаболизм белков в клетках является развитие атрофических и дистрофических изменений в денервированных тканях. Установлено, что в денервированных тканях процесс распада белка превалирует над синтезом. Косвенное влияние нервной системы на белковый обмен осуществляется путем изменения функции эндокринных желез.
Действие гормонов может быть анаболическим (усиливающим синтез белка) и катаболическим (повышающим распад белка в тканях).
Синтез белка увеличивается под действием:
Инсулина (обеспечивает активный транспорт в клетки многих аминокислот - особенно валина, лейцина, изолейцина; повышает скорость транскрипции ДНК в ядре; стимулирует сборку рибосом и трансляцию; тормозит использование аминокислот в глюконеогенезе, усиливает митотическую активность инсулинзависимых тканей, повышая синтез ДНК и РНК);
Соматотропного гормона (СТГ; ростовой эффект опосредуют соматомедины, вырабатываемые под его влиянием в печени). Другое название соматомединов - инсулиноподобные ростовые факторы - появилось в связи с их способностью снижать уровень глюкозы в крови. Основной из них - соматомедин С, который во всех клетках тела повышает скорость синтеза белка. Так стимулируется образование хрящевой и мышечной ткани. В хондроцитах имеются рецепторы и к самому гормону роста, что доказывает его прямое влияние на хрящевую и костную ткань;
Тиреоидных гормонов в физиологических дозах: трийодтиронин, связываясь с рецепторами в ядре клетки, действует на геном и вызывает усиление транскрипции и трансляции. Вследствие этого стимулируется синтез белка во всех клетках тела. Кроме того, тиреоидные гормоны стимулируют действие
Половых гормонов, оказывающих СТГ-зависимый анаболический эффект на синтез белка; андрогены стимулируют образование белков в мужских половых органах, мышцах, скелете, коже и ее производных, в меньшей степени - в почках и мозгу; действие эстрогенов направлено в основном на молочные железы и женские половые органы. Следует отметить, что анаболический эффект половых гормонов не касается синтеза белка в печени.
Распад белка повышается под влиянием:
Тиреоидных гормонов при повышенной их продукции (гипертиреоз);
Глюкагона (уменьшает поглощение аминокислот и повышает распад белков в мышцах; в печени активирует протеолиз, а также стимулирует глюконеогенез и кетогенез из аминокислот; тормозит анаболический эффект СТГ);
Катехоламинов (способствуют распаду мышечных белков с мобилизацией аминокислот и использованием их печенью);
Глюкокортикоидов (усиливают синтез белков и нуклеиновых кислот в печени и повышают распад белков в мышцах, коже, костях, лимфоидной и жировой ткани с высвобождением аминокислот и вовлечением их в глюконеогенез. Кроме того, они угнетают транспорт аминокислот в мышечные клетки, снижая синтез белка).
Анаболическое действие гормонов осуществляется в основном путем активации определенных генов и усилением образования различных видов РНК (информационная, транспортная, рибосомальная), что ускоряет синтез белков; механизм катаболического действия гормонов связан с повышением активности тканевых протеиназ.
Снижение синтеза гормонов анаболического действия, таких как СТГ и тиреоидные гормоны, в детском возрасте ведет к задержке роста.
Инактивацию тех или иных факторов, участвующих в биосинтезе белка, могут вызвать некоторые лекарственные препараты (например, антибиотики) и микробные токсины. Известно, что дифтерийный токсин тормозит присоединение аминокислот к синтезируемой полипептидной цепи; этот эффект устраняется анатоксином.
Стимулирующее или угнетающее действие на синтез белка могут оказать изменения концентрации различных ионов (прежде всего Mg 2 +), уменьшение или увеличение ионной силы.
Последствия нарушения общего синтеза белка
Длительное и значительное понижение синтеза белка приводит к развитию дистрофических и атрофических нарушений в различных органах и тканях вследствие недостаточного обновления структурных белков. Замедляются процессы регенерации. В детском возрасте тормозятся рост, физическое и умственное разви-
тие. Снижается синтез различных ферментов и гормонов (СТГ, антидиуретический и тиреоидный гормоны, инсулин и др.), что приводит к эндокринопатиям, нарушению других видов обмена (углеводного, водно-солевого, основного). Понижается содержание белков в сыворотке крови в связи со снижением их синтеза в гепатоцитах. Вследствие этого в крови уменьшается онкотическое давление, что способствует развитию отеков. Уменьшается продукция антител и других защитных белков и, как следствие, снижается иммунологическая реактивность организма. В наиболее выраженной степени эти расстройства возникают в результате длительного нарушения усвоения белков пищи при различных хронических заболеваниях органов пищеварения, а также при длительном белковом голодании, особенно если оно сочетается с дефицитом жиров и углеводов. В последнем случае повышается использование белка в качестве источника энергии.
Причины и механизм нарушения синтеза отдельных белков. В большинстве случаев эти нарушения имеют наследственную природу. В основе их лежит отсутствие в клетках информационной РНК (иРНК), специфической матрицы для синтеза какого-либо определенного белка, или нарушение ее структуры вследствие изменения структуры гена, на котором она синтезируется. Генетические нарушения, например замена или потеря одного нуклеотида в структурном гене, приводят к синтезу измененного белка, нередко лишенного биологической активности.
К образованию аномальных белков могут привести отклонения от нормы в структуре иРНК, мутации транспортной РНК (тРНК), вследствие чего к ней присоединяется несоответствующая аминокислота, которая и будет включаться в полипептидную цепь при ее сборке (например, при образовании гемоглобина).
Процесс трансляции является сложным, совершающимся при участии ряда ферментов, и нарушение функции какого-либо из них может привести к тому, что та или другая иРНК не передаст закодированную в ней информацию.
Нарушение синтеза отдельных белков-ферментов или структурных белков лежит в основе различных наследственных болезней (гемоглобинозы, альбинизм, фенилкетонурия, галактоземия, гемофилия и многие другие - см. раздел 5.1). Нарушение какой-либо ферментативной функции чаще всего связано не с отсутствием соответствующего белка - фермента, а с образованием патологически измененного неактивного продукта.
Причины, механизм и последствия повышенного распада тканевых белков. Наряду с синтезом в клетках организма постоянно происходит деградация белков под действием протеиназ. Обновление белков за сутки у взрослого человека составляет 1-2% общего количества белка в организме и связано преимущественно с деградацией мышечных белков, при этом 75-80% освободившихся аминокислот вновь используется для синтеза.
Азотистый баланс - интегральный показатель общего уровня белкового обмена, это суточная разница между поступающим и выделяющимся из организма азотом,
У здорового взрослого человека процессы распада и синтеза белка уравновешены, т.е. имеется азотистое равновесие. При этом суточная деградация белка составляет 30-40 г.
Азотистый баланс может быть положительным или отрицательным.
Положительный азотистый баланс: поступление в организм азота превышает его выведение, т.е. синтез белка преобладает над его распадом. Отмечается при регенерации тканей, в период выздоровления после тяжелых болезней, при беременности, в детском возрасте, при гиперпродукции СТГ, при полицитемии.
При патологии распад белка может превалировать над синтезом и азота поступает в организм меньше, чем выделяется (отрицательный азотистый баланс).
Причинами отрицательного азотистого баланса являются: инфекционная лихорадка; обширные травмы, ожоги и воспалительные процессы; прогрессирующий злокачественный опухолевый рост, эндокринные заболевания (сахарный диабет, гипертиреоз, гиперкортицизм); тяжелый эмоциональный стресс; обезвоживание, белковое голодание, лучевая болезнь; гиповитаминозы А, С, В 1 , В 2 , В 6 , РР, дефицит фолиевой кислоты. В механизме усиленного распада белков при многих из перечисленных состояний лежит повышенная продукция катаболических гормонов.
Следствием отрицательного азотистого баланса являются дистрофические изменения в органах, похудание, в детском возрасте - задержка роста и умственного развития.
Значение белкового обмена для организма определяется, прежде всего тем, что основу всех его тканевых элементов составляют именно белки, непрерывно подвергающиеся обновлению за счет процессов ассимиляции и диссимиляции своих основных частей – аминокислот и их комплексов. Поэтому нарушения обмена белков в различных вариантах являются компонентами патогенеза всех без исключения патологических процессов.
Роль протеинов в организме человека:
· структура всех тканей
· рост и репарация (восстановление) в клетках
· ферменты, гены, антитела и гормоны – это белковые продукты
· влияние на водный баланс через онкотическое давление
· участие в регуляции кислотно-основного баланса
Общее представление о нарушении белкового обмена можно получить при изучении азотистого равновесия организма и окружающей среды.
1. Положительный азотистый баланс – это состояние, когда из организма выводится меньше азота, чем поступает с пищей. Наблюдается во время роста организма, при беременности, после голодания, при избыточной секреции анаболических гормонов (СТГ, андрогены).
2. Отрицательный азотистый баланс – это состояние, когда из организма выводится больше азота, чем поступает с пищей. Развивается при голодании, протеинурии, кровотечениях, избыточной секреции катаболических гормонов (тироксин, глюкокортикоиды).
Типовые нарушения белкового обмена
1. Нарушения количества и качества поступающего в организм белка
2. Нарушение всасывания и синтеза белков
3. Нарушение межуточного обмена аминокислот
4. Нарушение белкового состава крови
5. Нарушение конечных этапов белкового обмена
1. Нарушения количества и качества поступающего в организм белка
а) Одной из наиболее частых причин нарушений белкового обмена является количественная иликачественная белковая недостаточность. Это обусловлено ограничением поступления экзогенных белков при голодании, низкой биологической ценностью пищевых белков, дефицитом незаменимых аминокислот.
Проявления при белковой недостаточности:
· отрицательный азотистый баланс
· замедление роста и развития организма
· недостаточность процессов регенерации тканей
· уменьшение массы тела
· снижение аппетита и усвоения белка
Крайними проявлениями белковой недостаточности являются квашиоркор и алиментарный маразм.
Алиментарный маразм – патологическое состояние, возникающее в результате длительного полного голодания и характеризующееся общим истощением, нарушением обмена веществ, атрофией мышц и нарушением функций большинства органов и систем организма.
Квашиоркор – заболевание, поражающее детей раннего возраста, вызывается качественным и количественным дефицитом белка при условии общей калорийной избыточности пищи.
б) Избыточное потребление белков вызывает следующие изменения в организме:
· положительный азотистый баланс
· диспепсия
· дисбактериоз
· кишечная аутоинфекция, аутоинтоксикация
· отвращение к белковой пище
2. Нарушение всасывания и синтеза белков
· нарушения расщепления белков в желудке (гастриты с пониженной секреторной активностью и низкой кислотностью, резекции желудка, опухоли желудка). Белки – носители чужеродной антигенной информации и должны расщепляться при переваривании, утрачивая антигенность, иначе их неполное расщепление приведет к пищевой аллергии.
· нарушение всасывания в кишечнике (острые и хронические панкреатиты, опухоли поджелудочной железы, дуодениты, энтериты, резекция тонкого кишечника)
· патологические мутации регулирующих и структурных генов
· нарушение регуляции синтеза белка (изменение соотношения анаболических и катаболических гормонов)
3. Нарушение межуточного обмена аминокислот
1. Нарушение трансаминирования (образование аминокислот)
· недостаточность пиридоксина (вит. В 6)
· голодание
· заболевания печени
2. Нарушение дезаминирования (разрушение аминокислот) вызывает гипераминоацидемию ® аминоацидурию ® изменение соотношения отдельных аминокислот в крови ® нарушение синтеза белков.
· недостаток пиридоксина, рибофлавина (В 2), никотиновой кислоты
· гипоксия
· голодание
3. Нарушение декарбоксилирования (протекает с образованием СО 2 и биогенных аминов) приводит к появлению большого количества биогенных аминов в тканях и нарушению местного кровообращения, повышению проницаемости сосудов и повреждению нервного аппарата.
· гипоксия
· ишемия и деструкция тканей
4. Нарушение белкового состава крови
Гиперпротеинемия – увеличение белка в плазме крови > 80 г/л
Последствия гиперпротеинемии: повышение вязкости крови, изменение ее реологических свойств и нарушение микроциркуляции.
Гипопротеинемия – уменьшение белка в плазме крови < 60 г/л
· голодание
· нарушение переваривания и всасывания белков
· нарушение синтеза белка (поражения печени)
· потеря белка (кровопотери, заб. почек, ожоги, воспаления)
· повышенный распад белка (лихорадка, опухоли, катаболических гормонов)
Последствия гипопротеинемии:
· ¯ резистентности и реактивности организма
· нарушение функций всех систем организма, т.к. нарушается синтез ферментов, гормонов и т.д.
5. Нарушение конечных этапов белкового обмена. Патофизиология конечных этапов белкового обмена включает в себя патологию процессов образования азотистых продуктов и выведение их из организма. Остаточный азот крови – это небелковый азот, остающийся после осаждения белков.
В норме 20-30 мг% состав:
· мочевина 50%
· аминокислоты 25%
· др. азотистые продукты 25%
Гиперазотемия – увеличение остаточного азота в крови
Накопление остаточного азота в крови приводит к интоксикации всего организма, в первую очередь ЦНС и развитию коматозного состояния.
В синтезе белков на рибосомах микроорганизмов, состоящих из 30S и 50S субъединиц (у человека – 60S и 40S субъединиц; единицы седиментации), различают следующие стадии:
1) инициация – присоединение аминокислот к мРНК с помощью тРНК (триплет антикодона тРНК взаимодействует с кодоном мРНК);
2) элонгация – присоединение тРНК с новой аминокислотой к кодону мРНК в месте А (ацил) рибосомы;
3) транспептидация – присоединение уже образованного пептида из места Р (пептидил) к новой аминокислоте в месте А рибосомы;
4) транслокация – в связи с движением рибосомы по мРНК образовавшийся пептид перемещается из места А в место Р; тРНК отсоединяется (рис. 83).
Рис. 83. Основные этапы синтеза белка на рибосомах.
К антибиотикам, нарушающим синтез белков, относятся аминогликозиды, тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды.
Аминогликозиды нарушают правильное присоединение новой аминокислоты.
Тетрациклины препятствуют соединению антикодона тРНК с кодоном мРНК.
Хлорамфеникол нарушает транспептидацию.
Макролиды и линкозамиды влияют на процессы транслокации и могут конкурировать между собой (при этом их антибактериальное действие ослабляется).
Аминогликозиды
Аминогликозиды – антибиотики широкого спектра действия. Действуют на грамотрицательные и некоторые грамположительные бактерии. Не действуют на метициллин-резистентные стафилококки.
Аминогликозиды плохо проникают через порины клеточной стенки бактерий. Антибиотики (в частности, пенициллины), нарушающие целостность клеточной стенки, облегчают проникновение аминогликозидов в бактериальную клетку.
Через цитоплазматическую мембрану бактерий аминогликозиды проникают путём кислородзависимого активного транспорта (поэтому неэффективны в отношении анаэробных бактерий).
Проникая в цитоплазму бактериальной клетки, аминогликозиды воздействуют на 30-ю субъединицу рибосом. Нарушают начальные этапы синтеза белка на рибосомах бактерий. Аминогликозиды нарушают правильное считывание мРНК. В результате в месте А (рис. 83) присоединяются другие аминокислоты и образуются «неправильные» (нефункциональные) белки, которые оказывают повреждающее влияние на цитоплазматическую мембрану.
В более высоких дозах аминогликозиды нарушают образование полисом. Под влиянием аминогликозидов полисомы разделяются на отдельные рибосомы (моносомы), которые не способны двигаться по мРНК.
Таким образом, при действии аминогликозидов нарушается:
1) проницаемость цитоплазматической мембраны;
2) синтез белков бактерий.
Действие аминогликозидов бактерицидно.
Аминогликозиды – высокополярные соединения (поликатионы). Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводятся внутримышечно или внутривенно. Не проникают через гематоэнцефалический барьер. Проникают в стекловидное тело глаз. Проникают через плаценту. В высоких концентрациях определяются в секретах желез, плевральной жидкости, в суставах.
Аминогликозиды мало метаболизируются в организме; 50–60 % выделяется почками в неизменённом виде. Это способствует эффективности аминогликозидов при инфекционных заболеваниях почек и мочевыводящих путей. В то же время при почечной недостаточности токсическое действие аминогликозидов (ототоксичность, нефротоксичность) усиливается.
Применяют аминогликозиды в основном при тяжёлых инфекциях, вызыванных чувствительными к аминогликозидам микроорганизмами (сепсис, перитонит, инфекции мочевыводящих путей, пневмонии, раневые и ожоговые инфекции).
Выделяют следующие поколения аминогликозидов:
I поколение – стрептомицин, канамицин, неомицин;
II поколение – гентамицин, тобрамицин;
III поколение – амикацин, нетилмицин.
Стрептомицин (Streptomycin) – первый из открытых антибиотиков, эффективный в отношении микобактерий туберкулёза. За открытие стрептомицина S. A. Waksman (США) в 1952 г. получил Нобелевскую премию. Он же ввёл термин «антибиотик».
Стрептомицин оказался также высокоэффективным лекарственным средством при чуме, туляремии, бруцеллёзе. Эффективен в отношении кокков (пневмококки относительно устойчивы), гемофильной палочки, клебсиелл, шигелл, сальмонелл. Устойчивы к стрептомицину анаэробы, спирохеты, риккетсии, синегнойная палочка. Применяют стрептомицин при туберкулёзе, туляремии, чуме (вместе с доксициклином), бруцеллёзе, а также при пневмониях, хронических осложнённых инфекциях мочевыводящих путей. Вводят внутримышечно или внутривенно.
Канамицин (Kanamycin) применяют при устойчивости микобактерий туберкулёза к стрептомицину.
Неомицин (Neomycin) в связи с более высокой токсичностью применяют только местно. Препарат не всасывается при энтеральном введении и может назначаться внутрь при энтеритах, а также для подавления микробной флоры кишечника перед хирургическими операциями.
Из аминогликозидов II поколения наиболее часто применяют гентамицин.
Гентамицин (Gentamicin) эффективен в отношении стафилококков, энтерококков, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, протея, палочки туляремии, бруцелл. В отличие от препаратов I поколения, гентамицин и другие препараты II поколения действуют на синегнойную палочку. Устойчивы к гентамицину анаэробные бактерии, менингококки, бледная трепонема, микоплазмы, хламидии, легионеллы. Гентамицин малоэффективен при туберкулёзе. Вводят гентамицин внутримышечно или внутривенно (медленно или капельно; t 1/2 гентамицина – 2–3 ч); 50–60 % неизменённого гентамицина выводится почками.
Применяют гентамицин при пневмониях, абсцессе лёгкого, сепсисе, перитоните, эндокардите, вызванном энтерококками (совместно с бензилпенициллином), остром холецистите и холангите, остром и хроническом пиелонефрите, цистите, простатите, гнойных инфекциях кожи, мягких тканей, костей (остеомиелит), суставов, при раневых и ожоговых инфекциях, вызванных чувствительными к гентамицину микроорганизмами.
Наружно гентамицин применяют при пиодермиях, инфицированных ранах, а также в глазной практике при блефарите, конъюнктивите в виде глазных капель (по 1 капле 4–6 раз в день).
Побочные эффекты гентамицина:
– снижение слуха;
– вестибулярные нарушения;
– тошнота, рвота;
– нарушения функции печени;
– протеинурия, мышечная слабость;
– лейкопения;
– кожные сыпи.
Противопоказан гентамицин при миастении.
Тобрамицин (Tobramycin) сходен по свойствам и применению с гентамицином. Более эффективен в отношении синегнойной палочки. В виде препарата Тобрекс применяется в качестве глазных капель при блефарите, конъюнктивите, кератоконъюнктивите, иридоциклите.
Аминогликозиды III поколения – амикацин, нетилмицин – сходны по спектру действия с гентамицином и тобрамицином. Эффективны в отношении бактерий, устойчивых к аминогликозидам I и II поколений.
Амикацин (Amikacin) – аминогликозид наиболее широкого спектра действия; применяется при неэффективности гентамицина. Эффективен в отношении микобактерий туберкулёза.
Накапливается в межклеточной жидкости, выводится почками с высокой концентрацией в моче. Применяют амикацин при пневмониях, абсцессе лёгких, эндокардитах, инфекциях почек и мочевыводящих путей, остеомиелите, ожоговой инфекции, комплексном лечении туберкулёза. Вводят внутримышечно или внутривенно капельно.
Нетилмицин (Netilmycin) сходен по свойствам с амикацином.
Из других аминогликозидов в медицинской практике применяют сизомицин, паромомицин, фрамицетин.
Сизомицин (Sisomycin) вводят внутримышечно или внутривенно при инфекциях желче- и мочевыводящих путей, при пневмониях, менингите, перитоните, сепсисе, инфекционных артритах, остеомиелите.
Паромомицин (Paromomycin) плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Назначают внутрь при гастроэнтеритах, энтероколите, сальмонеллёзе, шигеллёзе, амёбиазе, лямблиозе, а также при подготовке к операциям на кишечнике.
Фрамицетин (Framycetin) – препарат для местного применения. В виде спрея для носа применяют при ринитах, ринофарингитах, синуситах.
Побочные эффекты аминогликозидов:
1) нефротоксическое действие (поражение почечных канальцев) при длительном применении (гентамицин > тобрамицин > амикацин = стрептомицин, нетилмицин);
2) ототоксическое действие (необратимые нарушения чувствительных клеток улитки и вестибулярного аппарата):
- нарушения слуха чаще вызывают амикацин, нетилмицин, тобрамицин;
- вестибулярные нарушения (головокружения, атаксия, нарушение равновесия) чаще вызывают амикацин, стрептомицин, гентамицин; ототоксическое действие аминогликозидов значительно усиливается при совместном применении с петлевыми диуретиками (фуросемид и др.), которые также обладают ототоксическими свойствами;
- нарушения нервно-мышечной передачи (препятствуют входу ионов Са 2+ в окончания двигательных нервных волокон при деполяризации пресинаптической мембраны); могут усиливать действие курареподобных средств;
- аллергические реакции .
Противопоказаны аминогликозиды при миастении.
Аминоциклитолы
Спектиномицин (Spectinomycin; тробицин) – антибиотик широкого спектра действия. Сходен по химической структуре с аминогликозидами, однако отличается от них по механизму действия. Нарушает синтез белков на стадии транслокации, не влияя (в отличие от аминогликозидов) на правильное считывание кодона мРНК. Действует бактериостатически. Особенно эффективен (действует бактерицидно) в отношении Neisseria gonorrhoeae. Почти полностью (90 %) выводится почками в неизменённом виде.
Применяют спектиномицин только для лечения урогенитальной гонореи у мужчин и женщин. Неосложнённая гонорея (острый уретрит, проктит, цервицит) может быть излечена одной внутримышечной инъекцией спектиномицина.
Стрептограмины
Хинупристин (Quinupristin) и дальфопристин (Dalfopristin) нарушают синтез белков, действуя на 50S субъединицу рибосом и ингибируя пептидилтрансферазу. По отдельности эти препараты малоэффективны, но при совместном применении бактерицидны в отношении грамположительных бактерий, в частности метициллин-резистентных стафилококков, ванкомицин-резистентных энтерококков, стрептококков и стафилококков. Дальфопристин изменяет структуру рибосом, повышая связывание с рибосомами хинупристина.
Комбинированный препарат этих соединений вводят внутривенно при инфекциях, вызванных энтерококками и стафилококками, устойчивыми к ванкомицину. Препарат эффективен при инфекциях, вызванных гемофильной палочкой, моракселлой, микоплазмами, легионеллами, хламидиями. Не действует на синегнойную палочку.
Побочные эффекты:
– флебиты;
– артралгии;
– миалгии.
Тетрациклины
Тетрациклины (содержат в своей химической структуре 4 конденсированных цикла) – антибиотики широкого спектра действия. Нарушают синтез белков на рибосомах бактерий. Действуют на 30S субъединицу рибосом; препятствуют присоединению в месте А транспортной РНК (тРНК) с очередной аминокислотой, нарушая таким образом процесс элонгации. Действие тетрациклинов бактериостатическое.
Тетрациклины хорошо проникают внутрь клеток и действуют на внутриклеточные микроорганизмы – хламидии, легионеллы, микоплазмы, риккетсии.
Тетрациклины (чаще всего доксициклин) – препараты выбора при риккетсиозах (сыпной тиф и др.), бруцеллёзе (совместно с гентамицином или рифампицином), холере, чуме, хламидиозе лёгких и мочеполовой системы, инфекциях, вызванных микоплазмой или уреаплазмой, болезни Лайма (клещевой боррелиоз).
Тетрациклины – препараты резерва при сифилисе, гонорее, сибирской язве, иерсиниозе, шигеллёзе, амёбиазе.
Эффективны в отношении кокков, гемофильной палочки, клебсиелл, легионелл, кишечной палочки, Н. pylori, сальмонелл, возбудителей туляремии, а также плазмодиев малярии.
Не действуют на синегнойную палочку, бактероиды, протей, метициллин-резистентные стафилококки.
Тетрациклины всасываются при назначении внутрь (тетрациклин на 60 %, доксициклин – почти полностью). Молоко, антацидные средства, препараты железа могут задерживать всасывание тетрациклинов, так как тетрациклины образуют хелатные соединения с ионами Са 2+ , Mg 2+ , Al 3+ , Fe 2+ .
В связи с образованием хелатных соединений с ионами Са 2+ тетрациклины депонируются в костной ткани, а также в ткани зубов и могут нарушать их развитие. Тетрациклины нельзя назначать детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам.
Доксициклин (Doxycycline; вибрамицин) назначают внутрь при риккетсиозах (сыпной тиф и др.), инфекциях, вызванных хламидиями (трахома, пситтакоз, урогенитальный хламидиоз), бруцеллёзе, чуме, холере, клещевом боррелиозе (болезнь Лайма), инфекциях дыхательных путей (пневмонии, обострении хронического бронхита), желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, а также при сибирской язве, малярии в качестве резервного препарата – при сифилисе.
В кишечнике всасывается почти полностью (около 90 %). Длительность действия – 12 ч (назначают 2 раза в сутки). Выводится почками в виде неактивных метаболитов. Препарат вводят также внутривенно.
Побочные эффекты доксициклина:
– диспепсические расстройства;
– головная боль;
– нарушения зрения;
– гепатотоксическое действие;
– фотосенсибилизация кожи;
– кандидамикоз кишечника;
– возможен псевдомембранозный колит.
Тетрациклин (Tetracycline) назначают внутрь по тем же показаниям, что и другие тетрациклины. Длительность действия – 6 ч (назначают 4 раза в сутки). Местно при конъюнктивитах, блефаритах применяют глазную тетрациклиновую мазь (закладывают за веко 2–3 раза в день).
Окситетрациклин (Oxytetracycline) назначают внутрь или внутримышечно при пневмониях, бронхитах, ангинах, холецистите, пиелонефрите, кишечных инфекциях, эндометрите, простатите, а также при риккетсиозах, сифилисе, гонорее, бруцеллёзе. Местно в виде мази окситетрациклин применяют при конъюнктивите, блефарите, трахоме.
Побочные эффекты тетрациклинов:
Тошнота, рвота, глоссит;
Кандидамикоз ротовой полости, кишечника, влагалища (связан с подавлением нормальной микрофлоры);
Нарушения функции печени;
Кожные высыпания, фотосенсибилизация, аллергические реакции;
Возможны нарушения сетчатки глаз, функции костного мозга (анемия, нейтропения).
Тетрациклины депонируются в костной ткани, поэтому в раннем возрасте возможны нарушения развития костной ткани и зубов; тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам. При длительном применении тетрациклинов возможно угнетение активности макрофагов и снижение иммунитета.
Тетрациклины, нарушая синтез белков бактерий, замедляют их рост и поэтому могут ослаблять действие пенициллинов, которые действуют бактерицидно на растущие бактерии.
Хлорамфеникол
Хлорамфеникол (Chloramphenicol; левомицетин) – антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белков на рибосомах бактерий. Действует на 50S субъединицу рибосом; ингибирует пептидилтрансферазу и таким образом препятствует транспептидации – переносу пептидной цепи из места Р в место А для присоединения к новой аминокислоте (рис. 83). На большинство чувствительных микроорганизмов действует бактериостатически.
Высокоэффективен (действует бактерицидно) в отношении менингококков, гемофильной палочки (в том числе резистентной к другим антибиотикам). Эффективен в отношении шигелл, сальмонелл, риккетсий, бруцелл, клостридий, хламидий, микоплазм, стрептококков, стафилококков, не продуцирующих пенициллиназу. Действует на В. fragilis, протей.
Устойчив к хлорамфениколу синегнойная палочка, микобактерии туберкулёза, стафилококки, продуцирующие пенициллиназу.
Назначают хлорамфеникол внутрь (препарат почти полностью всасывается в кишечнике); максимальный эффект через 2 ч; t 1/2 –2 ч.
В тяжёлых случаях хлорамфеникол вводят внутривенно. Хлорамфеникол проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет примерно 60 % от концентрации в плазме крови. В печени хлорамфеникол подвергается глюкуронированию под влиянием глюкуронилтрансферазы. Примерно 10 % неизменённого хлорамфеникола выделяется с мочой.
Применяют хлорамфеникол при менингитах в случае невозможности использовать пенициллины, при инфекциях, вызыванных гемофильной палочкой (если нельзя применить цефалоспорины III поколения). До появления фторхинолонов левомицетин был препаратом выбора при лечении брюшного тифа. В настоящее время левомицетин – препарат резерва при брюшном тифе и паратифах, бациллярной дизентерии, сыпном тифе и других риккетсиозах, холере, чуме, бруцеллёзе, туляремии, хламидиозе.
В виде глазных капель раствор хлорамфеникола применяют при конъюнктивитах, блефаритах (по 1 капле 4–6 раз в день).
Применение хлорамфеникола ограничено его угнетающим влиянием на кроветворение в костном мозге (возможны лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия). Другие побочные эффекты:
Суперинфекции (орофарингеальный кандидамикоз, стафилококковый энтероколит);
Стоматит, глоссит;
Неврит зрительного нерва, энцефалопатия.
Противопоказан хлорамфеникол новорожденным детям в связи с недостаточной в этом возрасте системой глюкуронирования хлорамфеникола; может вызывать у них «серый синдром» – цианоз, нерегулярное дыхание, сосудистый коллапс, рвоту, диарею (жидкий зеленый стул), вздутие живота, гипотермию, пепельно-серый цвет кожи; смертность – 40 %.
Хлорамфеникол ингибирует синтез микросомальных ферментов печени и поэтому может усиливать и удлинять действие лекарственных веществ, которые инактивируются этими ферментами. Так, хлорамфеникол увеличивает период полуэлиминации варфарина, фенитоина.
Хлорамфеникол, нарушая синтез белков бактерий, замедляет их рост и поэтому может ослаблять действие пенициллинов, которые действуют бактерицидно на растущие бактерии.
Макролиды
Макролиды – макроциклические соединения. К 14-членным макролидам относятся эритромицин и кларитромицин, к 15-членным – азитромицин (относится к азалидам), к 16-членным – джосамицин, спирамицин.
Макролиды действуют на 50S субъединицу рибосом и нарушают транслокацию – конечный этап синтеза белков на рибосомах бактерий (перемещение образованного пептида из места А в место Р в связи с движением рибосомы по мРНК – рис. 83). Могут конкурировать с линкозамидами за связывание с рибосомами; при этом действие антибиотиков взаимно ослабляется. Поэтому применять макролиды совместно с линкозамидами не рекомендуется.
На большую часть чувствительных микроорганизмов макролиды действуют бактериостатически, на некоторые – бактерицидно. Хорошо проникают в клетки организма, заражённые бактериями. Концентрации макролидов в клетках значительно превосходят их концентрации в плазме крови.
Макролиды эффективны в отношении ряда внутриклеточных возбудителей инфекций (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы). Действуют на кокки, гемофильную палочку, палочки дифтерии и сибирской язвы, боррелии, бледную трепонему, Н. pylori.
Макролиды не проникают через гематоэнцефалический барьер, в синовиальную жидкость.
К макролидам устойчивы кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, синегнойная палочка, клебсиеллы, возбудители чумы, туляремии, В. fragilis, метициллин-резистентные стафилококки.
Применяют макролиды при инфекциях ЛОР-органов, пневмониях, вызыванных хламидиями, микоплазмами, легионеллами, при инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
Рокситромицин и кларитромицин назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки для эрадикации Н. pylori.
Азитромицин высокоэффективен при уретральном хламидиозе.
Эритромицин (Erythromycin) оказывает бактерицидное действие в отношении стрептококков, пневмококков, бактериостатическое – в отношении стафилококков, гонококков, менингококков, гемофильной палочки, хламидий, микоплазм, легионелл, бледной трепонемы. К эритромицину устойчивы кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, синегнойная палочка.
Препарат всасывается при назначении внутрь, однако биодоступность препарата низкая (35 %). Распределяется в тканях (кроме ЦНС); проникает в предстательную железу и через плаценту. Как и другие макролиды, эритромицин хорошо проникает внутрь клеток тканей; концентрация препарата в клетках примерно в 13 раз выше, чем его концентрация в плазме крови. Концентрируется в печени, выделяется в основном с желчью. Период полуэлиминации (t 1/2) – 90 мин. Продолжительность действия – 6 ч.
Эритромицин – препарат выбора при инфекциях дыхательных путей, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы, легионеллы), пневмококками, стрептококками, при инфециях мочеполовых путей (простатит, эпидидимит, цервицит, уретрит), вызыванных хламидиями, уреаплазмами. Применяют эритромицин при пневмониях, ЛОР-инфекциях, болезни легионеров, трахоме, коклюше, дифтерии; в качестве резервного препарата – при скарлатине, бруцеллёзе, гонорее, сифилисе.
Назначают эритромицин внутрь 4 раза в сутки. В виде глазной мази применяют при конъюнктивитах, блефаритах (закладывают за веко 2 раза в день). Возможно внутримышечное введение эритромицина.
Побочные эффекты эритромицина:
– эпигастральный дистресс;
– тошнота, рвота, диарея;
– транзиторное снижение слуха;
– холестатическая желтуха;
– оппортунистические инфекции кишечника.
Кларитромицин (Clarithromycin; клацид) – 6-метокси-эритромицин. По сравнению с эритромицином, более эффективен в отношении гемофильной палочки. Создает более высокие внутриклеточные концентрации и более эффективен в отношении хламидий, легионелл, моракселл, микоплазм, а также возбудителя болезни Лайма (Borrelia burgdorferi). Действует на пневмококки, стрептококки, гонококки, гемофильную палочку, моракселлы, Н. pylori. Хорошо проникает в макрофаги, нейтрофилы. Выделяется с мочой (40 %) в виде метаболитов.
Назначают кларитромицин внутрь или внутривенно 2 раза в сутки (t 1/2 – 4–5 ч) при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, а также при инфекциях кожи и мягких тканей.
Побочные эффекты кларитромицина:
– тошнота;
– диарея;
– дозозависимая глухота.
Рокситромицин (Roxithromycin; рулид) назначают внутрь 1–2 раза в сутки при тонзиллите, фарингите, синусите, среднем отите, инфекциях полости рта, бронхитах, пневмониях, инфекциях мочеполовой системы, вызванных хламидиями, уреаплазмой, при инфекциях кожи (рожа, фурункулы, пиодермия), а также при дифтерии, коклюше. Урогенитальный хламидиоз излечивают рокситромицином в 100 % случаев. Концентрации рокситромицина в нейтрофилах и макрофагах выше, чем в плазме, соответственно в 34 и 16 раз.
Азитромицин (Azithromycin; сумамед) – азалид (включение нитро- (азо-) группы в макролидный цикл). По сравнению с эритромицином, менее эффективен в отношении стафилококков, однако имеет более широкий спектр противомикробного действия. Более эффективен в отношении гемофильной палочки, легионелл. Высокоэффективен в отношении токсоплазм. Эффективен в отношении пневмококков, гонококков, моракселл, хламидий, микоплазм, уреаплазм, бледной трепонемы, Н. pylori, возбудителей коклюша (Bordetella pertussis), газовой гангрены, болезни Лайма (Borrelia burgdoferi). Концентрация азитромицина в фагоцитах в 40 раз выше его концентрации в крови. Азитромицин выделяется в активной форме с желчью.
Назначают азитромицин внутрь 1 раз в сутки (t 1/2 – 48 ч) при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-инфекциях (ангина, тонзиллит, синусит, средний отит), инфекциях нижних дыхательных путей (бронхиты, пневмонии), вызванных пневмококками, гемофильной палочкой, хламидиями, микоплазмами, при скарлатине, болезни Лайма, уретрите, вызванном хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами, цервиците, гонорее, инфекциях кожи и мягких тканей, для эрадикации Н. pylori.
Побочные эффекты азитромицина:
– тошнота;
– диарея;
– дозозависимая глухота.
Противопоказан азитромицин при беременности, лактации, детям до 12 лет, при тяжёлых нарушениях функции печени, почек.
Мидекамицин (Midecamycin; макропен) назначают внутрь при инфекциях дыхательных и мочеполовых путей, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии, моракселлы, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы), а также при стрептококковой, стафилококковой инфекции, для лечения и профилактики дифтерии и коклюша, при инфекциях желудочно-кишечного тракта, вызванных Campylobacter spp. Препарат эффективен в отношении Н. pylori.
Спирамицин (Spiramycin; ровамицин) обратимо связывается с 50S субъединицей рибосом и нарушает синтез белков. Оказывает бактериостатическое действие. Назначают спирамицин внутрь или внутривенно при пневмониях, вызыванных хламидиями, легионеллами, микоплазмами, при обострениях хронического бронхита, заболеваниях ЛОР-органов (тонзиллит, синусит, отит), инфекциях мочеполовой системы (в том числе при хламидиозе), инфекционных артритах, остеомиелите, инфекциях кожи и мягких тканей. Джосамицин (Josamycin; вильпрафен) назначают внутрь. Эффективен в отношении Chlamidia trachomatis, Chlamidia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila, Treponema pallidum, а также в отношении стрептококков, пневмококков, стафилококков, гонококков, менингококков, палочки дифтерии, возбудителя газовой гангрены. Особенно в высоких концентрациях определяется в ткани лёгких.
Применяют джосамицин при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов (фарингит, тонзиллит, ларингит, синусит, средний отит), при дифтерии (дополнительно к лечению дифтерийным анатоксином), при хламидийных, уреаплазменных инфекциях мочеполовой системы, а также при сифилисе в случаях невозможности применения препаратов бензилпенициллина.
Линкозамиды
Линкозамиды сходны по механизму действия с макролидами. Действуют на 50S субъединицу хромосом, нарушают процесс транслокации. Действуют преимущественно на грамположительные микроорганизмы в основном бактериостатически. Эффективны в отношении аэробных грамположительных бактерий – стафилококков (в том числе продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, а также в отношении клостридий, микоплазм. Эффективны в отношении анаэробных возбудителей (особенно Bacteroides fragilis). Резистентность бактерий к линкозамидам вырабатывается медленно. Линкозамиды хорошо проникают в костную ткань. Не проникают через гематоэнцефалический барьер.
Устойчивы к линкозамидам метициллин-резистентные стафилококки, большинство грамотрицательных бактерий, грибы, вирусы, простейшие.
Линкомицин (Lincomycin) эффективен в отношении грамположительных кокков, в том числе стафилококков, продуцирующих пенициллиназу. Высокоэффективен в отношении бактероидов. Малоактивен в отношении менингококков и гонококков. Не действует линкомицин на кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, легионеллы, синегнойную палочку, хламидии. Устойчивы к линкомицину трихомонады, грибы Candida.
В желудочно-кишечном тракте линкомицин всасывается неполностью – 25–40 %. Депонирутся в высокой концентрации в костной ткани. Выводится с желчью и мочой. Назначают линкомицин внутрь, внутримышечно, внутривенно и местно в виде мази.
Показания к применению линкомицина – сепсис, остеомиелит, инфекционные заболевания челюстей, септический эндокардит, пневмонии, абсцесс лёгкого, рожистое воспаление, отиты.
Побочные эффекты линкомицина:
– тошнота, рвота;
– глоссит, стоматит;
– диарея;
– нарушения функции печени;
– кожные высыпания;
– нейтропения, тромбоцитопения.
При назначении линкомицина внутрь возможен кандидамикоз кишечника и псевдомембранозный колит (вызывается Clostridium difficile), связанные с подавлением нормальной микрофлоры кишечника (при диарее приём препарата следует прекратить). Для лечения псевдомембранозного колита применяют метронидазол, ванкомицин.
В связи с выраженными побочными эффектами линкомицин всё чаще заменяют менее токсичным клиндамицином.
Клиндамицин (Clindamycin; далацин С) – производное линкомицина; в 2–10 раз более активен. На грамположительные кокки действует бактерицидно, на бактроиды – бактериостатически. При назначении внутрь всасывается 90 % препарата. Продолжительность действия клиндамицина – 6 ч. Выделяется почками и с желчью (10 % в неизменённом виде). По сравнению с линкомицином меньше раздражает желудочно-кишечный тракт, реже вызывает псевдомембранозный колит и другие побочные эффекты.
Назначают клиндамицин внутрь 4 раза в сутки при септическом эндокардите, инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, костной ткани, суставов, флегмонах челюсти, органов брюшной полости, вызванных чувствительными микроорганизмами. При септицемии, пневмонии, абсцессе лёгких, перитоните препарат вводят внутримышечно или внутривенно капельно. При стафилококковом конъюнктивите клиндамицин назначают в виде глазных капель. При гнойно-воспалительных заболеваниях кожи наружно применяют гель с клиндамицином; при вагинальных инфекциях – вагинальный крем.
Среди причин, вызывающих нарушения синтеза белка, важное место занимают различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение определенного количественного соотношения между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Если, например, в тканевом белке триптофан, лизин, валин содержатся в равных соотношениях (1:1:1), а с пищевым белком эти аминокислоты поступают в соотношении 1:1:0,5, то синтез тканевого белка будет обеспечиваться при этом ровно наполовину. Отсутствие в клетках хотя бы одной (из 20) незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом.
Нарушение скорости синтеза белка может быть обусловлено расстройством функции соответствующих генетических структур. Повреждение генетического аппарата может быть как наследственным, так и приобретенным, возникшим под влиянием различных мутагенных факторов (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи и пр.). Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, «ошибки» в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.
Одной из важных причин, вызывающих нарушение синтеза белка, может быть нарушение регуляции этого процесса. Регуляция интенсивности и направленности белкового обмена контролируется нервной и эндокринной системами, эффекты которых реализуются путем влияния на различные ферментные системы. Децебрация животных ведет к снижению синтеза белка. Соматотропный гормон, половые гормоны и инсулин при определенных условиях стимулируют синтез белка. Наконец, причиной его патологии может стать изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка.
Результатом действия этих факторов является уменьшение скорости синтеза отдельных белков.
Количественные изменения в синтезе белков могут приводить к изменению соотношения отдельных фракций белков в сыворотке крови - диспротеинемии. Выделяют две формы диспротеинемии: гиперпротеинемию (увеличение содержания всех или отдельных видов белков) и гипопротеинемию (уменьшение содержания всех или отдельных белков). Так, некоторые заболевания печени (цирроз, гепатит), почек(нефрит, нефроз) сопровождаются уменьшением синтеза альбумина и уменьшением его содержания в сыворотке. Ряд инфекционных заболеваний, сопровождающихся обширными воспалительными процессами, ведет к увеличению синтеза и последующему повышению содержания гамма-глобулинов в сыворотке. Развитие диспротеинемии сопровождается, как правило, сдвигами в гомеостазе (нарушение онкотического давления, водного баланса). Значительное уменьшение синтеза белков, особенно альбуминов и гамма-глобулинов, ведет к резкому снижению сопротивляемости организма к инфекции.
При поражении печени и почек, некоторых острых и хронических воспалительных процессах (ревматизм, инфекционный миокардит, пневмония) возникают качественные изменения в синтезе белков, при этом синтезируются особые белки с измененными свойствами, например С-реактивный белок. Примерами болезней, вызванных наличием патологических белков, являются болезни, связанные с присутствием патологического гемоглобина (гемоглобинозы), нарушение свертывания крови при появлении патологических фибриногенов. К необычным белкам крови относятся криоглобулины, способные выпадать в осадок при температуре ниже 37° С (системные болезни, цирроз печени).
Еще по теме Нарушение синтеза белков:
- ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМОГЛОБИНА
- Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии)
Ингибиторы синтеза белка – многочисленная и разнообразная по химической структуре группа антибиотиков, нарушающих физиологические функции рибосом бактерий. Ингибиторы белкового синтеза обладают достаточно высокой избирательностью действия, однако в высоких дозах могут повреждать клетки макроорганизма.
Антибиотики, нарушающие синтез белка на малой субъединице рибосом.
Аминогликозиды необратимо связываются с малыми субъединицами, в результате чего в клетке синтезируется аномальный белок; нарушают структуру и функцию цитоплазматической мембраны бактерий. Двойное действие обеспечивает высокую антибактериальную активность аминогликозидов и увеличивает их токсичность. Однако токсичность препаратов уменьшается от первого поколения антибиотиков к четвертому:
1 поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин,
2 поколение: гентамицин,
3 поколение: тобрамицин, амикацин, нетилмицин,
4 поколение: изепамицин.
К препаратам первого поколения у микроорганизмов быстро развивается устойчивость. У современных аминогликозидов более широкий спектр антибактериального действия и меньше риск развития побочных эффектов. Являются высокоэффективными противотуберкулезными препаратами. Большинство аминогликозидов плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и применяются парэнтерально. Выводятся почками в неизмененном виде, что с успехом используется при лечении инфекций мочевыводящих путей.
Тетрациклины (окситетрациклин, тетрациклин, метациклин, доксициклин, моноциклин) относятся к полусинтетическим антибиотикам. Нарушают связывание тРНК с рибосомой, что нарушает синтез белка на малой субъединице рибосом, вызывают бактериостатический эффект. Имеют широкий спектр действия, но из-за высокой токсичности эти антибиотики целесообразно назначать для лечения особо опасных инфекций (чума, холера, брюшной тиф, холера, бруцеллез). Тетрациклины гепатотоксичны, нефротоксичны, ототоксичны. У детей они нарушают формирование скелета и зубов (образуют хелатные комплексы с кальцием).
Антибиотики, нарушающие синтез белка на большой субъединице рибосом.
Макролиды нарушают продвижение рибосомы по мРНК, в результате чего снижается синтез белка на большой субъединице рибосом. Действуют бактериостатически. Принято выделять следующие поколения макролидов:
1 поколение: эритромицин, олеандомицин,
2 поколение: спирамицин, рокситромицин, кларитромицин, медикамицин, джозамицин,
3 поколение: азитромицин,
4 поколение: телитромицин.
Спектр действия макролидов расширяется с каждым последующим поколением препаратов. Значимой особенностью современных макролидов (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) является их способность стимулировать фагоцитоз. Кроме того современные макролиды превосходят родоначальников группы по продолжительности действия. Они хорошо проникают в различные ткани и создают высокие концентрации в области очага инфекции. В результате сокращается курс лечения и снижается вероятность рецидива. Особенностью кларитромицина является его эффективность в отношении бактерий, вызывающих язву желудка и двенадцатиперстной кишки. Низкая токсичность является самой привлекательной чертой макролидов.
Линкозамиды также нарушают синтез белка на большой субъединице рибосом. Основной представитель группы (клиндамицин) высокотоксичен, поэтому его назначают для лечения тяжелых инфекций, вызванных анаэробными бактериями.
Хлорамфеникол блокирует связывание аминокислот и подавляет синтез белка на большой субъединице рибосом. Оказывает бактериостатический эффект. Действует на грам+ и грам- бактерии, хорошо проникает через тканевые барьеры и обладает высокой активностью, но имеет небольшую широту терапевтического действия. В качестве побочного эффекта следует отметить угнетение кроветворения вплоть до апластической анемии (особенно высок риск развития у детей). Кроме того хлорамфеникол ингибирует микросомальное окисление в печени, что может изменить метаболизм других лекарственных препаратов. В основном применяется для лечения псевдотуберкулеза, тяжелых кишечных инфекций.
Фузидиевая кислота угнетает синтез белка на большой субъединице рибосом, оказывает бактериостатический эффект. Обладает широким спектром антибактериального действия и низкой токсичностью. Быстро всасывается и проникает во все органы и ткани, в том числе спинномозговую жидкость. Важным свойством антибиотика является его способность проникать в костную ткань, что с успехом применяется при лечении остеомиелитов. При назначении фузидиевой кислоты с другими антибиотиками наблюдается значительное усиление действия.
Лекция №6.
Синтетические противомикробные средства.
Мотивация: Современные синтетические противомикробные средства по своей силе и спектру действия не уступают самым мощным антибиотикам и занимают свою важную нишу в терапии инфекционных заболеваний.
Важное место в лечении инфекционных заболеваний сегодня занимают синтетические противомикробные средства, к которым относятся следующие группы лекарственных средств: сульфаниламидные препараты, производные 8-оксихинолина, производные хинолона, фторхинолоны, производные нитрофурана, производные хиноксалина, оксазолидиноны.
Сульфаниламидные препараты.
Они стали первыми химиотерапевтическими антибактериальными средствами широкого спектра действия, внедренными в практику еще в 30-х годах прошлого века.
Ключевой особенностью сульфаниламидов является их химическое сродство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима прокариотам для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований – структурных компонентов нуклеиновых кислот. В основе механизма действия сульфаниламидов лежит принцип конкурентного антагонизма: вследствие структурного сходства сульфаниламиды захватываются микробной клеткой вместо ПАБК, в результате чего угнетается синтез нуклеиновых кислот, подавляется рост и размножение микроорганизмов (бактериостатический эффект). Сульфаниламиды обладают высокой избирательностью противомикробного действия.
Спектр антимикробного действия сульфаниламидов довольно широк и включает следующих возбудителей инфекционных заболеваний:
1) бактерии (патогенные кокки (грам+ и грам-), кишечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудитель сибирской язвы, дифтерии, возбудитель катаральной пневмонии)
2) хламидии (возбудители трахомы, возбудители орнитоза, возбудители пахового лимфогранулематоза)
3) актиномицеты (грибы)
4) простейшие (токсоплазмы, плазмодии малярии).
Большой практический интерес представляют сульаниламиды резорбтивного действия. По продолжительности действия эти препараты делятся на:
1) сульфаниламиды короткого действия (назначаются 4-6 раз в сутки) - сульфадимидин, сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфакарбамид, сульфазоксазол
2) сульфаниамиды средней продолжительности действия (назначаются 3-4 раза в сутки) - сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфамоксал
3) сульфаниламиды длительного действия (назначаются 1-2 раза в сутки) - сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин
4) сульфаниламиды сверхдлительного действия (назначаются 1 раз в сутки) - сульфаметоксипиразин, сульфадоксин.
С увеличением продолжительности действия препаратов уменьшается ударная доза, назначаемая при их первом приеме.
Длительность действия сульфаниламидов определяется их способностью связываться с белками плазмы, скоростью метаболизма и выведения. Так сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия, в отличие от "коротких" конъюгируют с глюкуроновой кислотой. В результате образуются антибактериально активные глюкурониды, которые хорошо растворимы и не выпадают в осадок в моче, а значит эффективны при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящих путей.
Назначение высоких доз сульфаниламидных препаратов - залог успеха противомикробной терапии, так как только в этих условиях создаются максимально высокие концентрации лекарственного средства вокруг бактериальной клетки, что лишает ее возможности захватывать ПАБК. При использовании препаратов длительного действия в организме создаются стабильные концентрации вещества. Однако если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене препарата должно пройти несколько дней, прежде чем закончится его действие. Эти препараты целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеоперационном периоде). Следует также учитывать, что концентрация препаратов продолжительного действия в спинномозговой жидкости невелика (5-10% от концентрации в крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов непродолжительного действия, которые накапливаются в ликворе в высоких концентрациях (50-80% от концентрации в плазме). Сульфаниламиды резорбтивного действия назначают при менингите, заболеваниях органов дыхания, инфекциях мочевыводящих и желчевыводящих путей.
К сульфаниламидам, действующим в просвете кишечника, относятся фталилсульфатиазол, сульфагуанидин, фтазин. Отличительной особенностью этих препаратов является их плохая всасываемость из ЖКТ, поэтому в просвете кишечника создаются высокие концентрации веществ. Прямыми показаниями к назначению сульфаниламидов, действующих в просвете кишечника, являются дизентерия, энтероколит, дуоденит, колит, а также профилактика кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях локализуются не только в просвете, но в стенке кишечника, их целесообразно сочетать с хорошвсасывающимися сульфаниламидами или антибиотиками. Применение этой группы сульфаниламидов нужно сочетать с витаминами группы В, так как подавляется рост и размножение кишечной палочки, участвующей в процессе синтеза этих витаминов.
Сульфаниламиды местного действия включают сульфацетамид (альбуцид), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра. Эти вещества назначают в виде растворов и мазей для лечения и профилактики конъюнктивита, блефарита, гонорейного поражения глаз, язв роговицы, ожоговой и раневой инфекции глаз. Для достижения терапевтического эффекта местно сульфаниламиды используют в очень высоких концентрациях. Необходимо учитывать, что активность сульфаниламидов резко падает в присутствии гноя, некротических масс, так как там содержится большое количество ПАБК. Поэтому сульфаниламиды следует применять только после первичной обработки раны. Следует также отметить, что совместное применение сульфаниламидов с другими лекарственными средствами, производными ПАБК, также резко снижает их противомикробную активность (пример фармакологической несовместимости). Увеличить антимикробную активность сульфаниламидов для местного применения можно, включив в молекулу лекарственного средства атом серебра. Ионы серебра взаимодействуют с белками микрорганизмов, что приводит к нарушению структуры и функции белков и гибели бактерий. В результате непрямого потенцированного снергизма между сульфаниламидом и атомом серебра эффект таких препаратов как сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра становится бактерицидным.
Сульфаниламиды, комбинированные с салициловой кислотой: салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин. В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений с высвобождением месалазина и сульфаниламидного компонента. Такие сульфаниламидные препараты обладают анибактериальным и противовоспалительным эффектами (основан на ингибировании синтеза простагландинов). Их применяют при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона (гранулематозном колите).
Известными сульфаниламидами, комбинированными с триметопримом, являются: ко-тримоксазол, лидаприм, сульфатон, гросептол, потесепил. В микробной клетке триметоприм блокирует фермент, участвующий в синтезе пуриновых оснований. Наблюдаемый в данном случае вид взаимодействия лекарственных средств представляет собой непрямой потенцированный синергизм. Эффект становится бактерицидным, так как развивающиеся изменения в микроорганизмах несовместимы с жизнью и приводят к их гибели.
По своей активности сульфаниламидные препараты значительно уступают другим антимикробным средствам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Их назначают главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии толерантности к ним. Нередко сульфаниламиды комбинируют с антибиотиками.
Производные 8-оксихинолина.
Препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным действием. Механизм бактериостатического действия производных 8-оксихинолина включает: селективное ингибирование синтеза бактериальной ДНК; образование неактивных комплексов с металлосодержащими ферментами возбудителя; блокаду ферментов окислительного фосфорелирования и нарушение образования АТФ; галогенизацию и денатурацию (в больших концентрациях) белков возбудителя. Представители: нитроксолин, интестопан, энтеросептол.
Нитроксолин выделяется в неизмененном виде с мочой, где накапливается в бактериостатических концентрациях. В связи с этим препарат применяют как уроантисептик при инфекциях мочевыводящих путей, для профилактики инфекций после операций на почках и мочевыводящих путях, после диагностических манипуляций. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия, кроме того оказывает угнетающее влияние на некоторые дрожжеподобные грибы рода Candida. Он хорошо переносится и практически не вызывает побочных эффектов, но к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов.
Интестопан обладает антибактериальной и антипротозойной активностью и показан при острых и хонических энтероколитах, амебной и бациллярной дизентерии, гнилостной диспепсии. Так как препарат содержит ионы брома, во избежание развития отравления необходимо строго придерживаться режима дозирования.
Энтеросептол практически не всасывается из ЖКТ и не оказывает системного действия. Применяется при ферментативной и гнилостной диспепсиях, бациллярной дизентерии, протозойных колитах, для лечения амебоносителей. Часто комбинируют с другими противомикробными средствами. При длительном применении (свыше 4-х недель) может вызывать периферические невриты, миелопатию, поражения зрительного нерва, отравление йодом.
Производные хинолона.
Представители: кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, кислота пипемидиевая. Механизм действия включает: угнетение синтеза ДНК, взаимодействие с металлосодержащими ферментами возбудителя, участие в реакциях перекисного окисления липидов. Спектр действия включает только грам- бактерии. Эффективны в отношении кишечной палочки, протея, клебсиелл, шигелл, сальмонелл. Синегнойная палочка к данным препаратам устойчива. Ценным качеством препаратов является активность в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным препаратам. Резистентность к препаратам развивается достаточно быстро. Выводятся лекарственные средства и их метаболиты главным образом почками, вследствие чего в моче создаются высокие концентрации. Поэтому основное применение - инфекции мочевыводящих путей и профилактика инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре.
Фторхинолоны.
Были созданы в ходе изучения описанных выше производных хинолона. Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам. Фторхинолоны делят на три поколения.
Первое поколение содержит 1 атом фтора: ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин.
Второе поколение содержит 2 атома фтора: левофлоксацин, спарфлоксацин.
Третье поколение содержит 3 атома фтора: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, надифлоксацин.
Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грам- и грам+ кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза и могут применяться в комбинированной терапии при лекарственно устойчивом туберкулезе. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на вне- и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры развивается относительно медленно. В основе механизма действия фторхинолонов лежит блокада жизненно важных ферментов бактерий, участвующих в синтезе, сохранении и восстановлении структуры ДНК. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК и гибели клетки. Из-за структурного и функционального родства ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фторхинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. Наиболее значимые из них: фототоксичность (УФ излучение разрушает фторхинолоны с образованием свободных радикалов, повреждающих структуру кожи), артротоксичность (нарушение развития хрящевой ткани), ингибирование метаболизма теофиллина и повышение его концентрации в крови. Эти препараты могут вызвать изменение картины крови, диспепсические и аллергические реакции, неврологические расстройства. Противопоказаны беременным и детям.
Наиболее целесообразно назначать препараты этой группы при таких тяжелых инфекциях как сепсис, перитонит, менингит, остеомиелит, туберкулез и др. Фторхинолоны показаны при инфекциях мочевыводящих путей, ЖКТ, кожи, мягких тканей, костей и суставов. В пульмонологической практике наиболее популярны фторхинолоны 2 и 3 поколений.
Высокая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации обусловлена следующими особенностями их фармакокинетики:
1) для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотический эффект
2) препараты хорошо проникают в различные органы и ткани (легкие, почки, кости, предстательную железу)
3) создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи
4) обладают иммуномодулирующим эффектом, повышая фагоцитарную активность нейтрофилов
Выраженная бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов лекарственные формы для наружного применения.
Производные нитрофурана.
Механизм действия нитрофуранов включает:
1) образование комплексов с нуклеиновыми кислотами, в результате чего происходит нарушение структуры ДНК возбудителя, угнетение синтеза белков, нарушение роста и размножения бактерий (бактериостатический эффект)
2) угнетение цепи дыхания и цикла Кребса, что приводит к гибели клетки (бактерицидный эффект)
Особенности механизма действия позволяют сочетать нитрофураны с другими антибактериальными средствами.
Нитрофураны имеют широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грам+ кокки и гам- палочки), простейшие (лямблии, трихомонады), даже вирусы. Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам и сульфаниламидам. На анаэробы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Они подавляют продукцию микроорганизмами токсинов, поэтому могут быстро устранить явления интоксикации при сохранении возбудителя в организме. Под влиянием нитрофуранов микробы снижают способность вырабатывать антифаги и теряют способность к фагоцитозу; нитрофураны подавляют развитие резистентности возбудителей к антибиотикам. Для нитрофуранов характерна низкая токсичность. Кроме того они повышают сопротивляемость организма к инфекциям. Одни препараты данной группы используются преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения, другие – в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей.
Нитрофуразон (фурацилин) применяют наружно в качестве антисептика для обработки ран, кожи слизистых оболочек, промывания серозных полостей и суставных полостей.
Фуразолидон, нифуроксазид и нифурантел применяют при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях, энтероколите), так как плохо всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в просвете кишечника. Кроме того, фуразолидон и нифурантел эффективны при трихомонадном кольпите и лямблиозе.
Нитрофурантоин, нифуртоинол и фуразидин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, а также для профилактики инфекционных осложнений при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации мочевого пузыря. Препараты в значительных количествах выделяются почками с мочой, где создаются их бактериостатические и бактерицидные концентрации.
Фуразидин эффективен при местном применении для промывания и спринцевания в хирургической практике. Калиевую соль фуразидина можно вводить внутривенно при тяжелых формах инфекционных заболеваний (сепсис, раневая и гнойная инфекции, пневмонии).
Производные хиноксалина.
Эта группа антибактериальных средств представлена хиноксидином и диоксидином. Производные хиноксалина обладают широким спектром противомикробного действия, который включает вульгарного протея, синегнойную, кишечную палочку, палочку дизентерии и клебсиеллы, сальмонеллы, стафилококки, стрептококки, патогенные анаэробы, в том числе возбудитель газовой гангрены. Данные препараты активны в отношении бактерий, устойчивых к другим химиотерапевтическим средствам, включая антибиотики.
Бактерицидный эффект производных хиноксалина обусловлен активацией свободно-радикального окисления в микробной клетке, в результате чего нарушается синтез ДНК и происходят глубокие изменения в цитоплазме клетки, что приводит к гибели возбудителя. Активность лекарственных средств данной группы усиливается в анаэробной среде в связи с их способностью вызывать образование активных форм кислорода. В связи с высокой токсичностью производные хиноксалина используют только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимикробных средств. Назначают только взрослым (после пробы на переносимость) при стационарном лечении под контролем врача.
Показаниями к применению производных хиноксалина служат тяжелые гнойно-воспалительные процессы различной локализации, такие как гнойные плевриты, эпиема плевры, абсцессы легкого, перитониты, циститы, пиелиты, пиелоциститы, холециститы, холангиты, раны с наличием глубоких полостей, абсцессы мягких тканей, флегмоны, тяжелые дисбактериозы, сепсис, послеоперационные раны мочевыводящих и желчевыводящих путей, профилактика инфекционных осложнений после катетеризации.
Оксазолидиноны.
Это новый класс активных противомикробных препаратов. Первый препарат этой группы линезолид оказывает бактериостатическое действие преимущественно на грам+ бактерии и в меньшей степени на грам-. Бактерицидная активность отмечена лишь в отношении некоторых микроорганизмов.
Механизм действия основан на необратимом связывании с субъединицами рибосом, что приводит к угнетению синтеза белка в микробной клетке. Этот уникальный механизм препятствует развитию перекрестной резистентности с макролидами, аминогликозидами, линкозамидами, тетрациклинами, хлорамфениколом. Устойчивость возбудителей к линезолиду развивается очень медленно. Линезолид активен при госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинациях с антибиотиками, активными в отношении грам- микроорганизмов), инфекциях кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, эндокардите. Линезолид хорошо распределяется в тканях, накапливается в бронхолегочном эпителии, проникает в кожу, мягкие ткани, сердце, кишечник, печень, почки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Быстро и полно всасывается из ЖКТ (100% биодоступность), выводится в основном с мочой. Применение линезолида может вызвать кандидоз, извращение вкуса, диспепсию, изменение общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ, анемию, тромбоцитопению. В целом препарат переносится хорошо.