Линезолид группа. Линезолид: формы выпуска. При нарушениях функции почек

Линезолид связывается с рибосомами бактерий (50S и 23S субъединицами), тем самым не допускает образование функционального инициирующего комплекса 70S, являющегося одним из основных компонентов процесса трансляции при биосинтезе белка. Для чувствительных микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация линезолида составляет не более 4 мг/л, для резистентных микроорганизмов – более 4 мг/л. Линезолид активен (in vitro и при клинических исследованиях при терапии некоторых заболеваний) против аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов: Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus (в том числе метициллинорезистентные штаммы), Enterococcus faecium (только ванкомицинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (в том числе полирезистентные штаммы). In vitro против многих (не менее 90%) штаммов следующих инфекционных возбудителей установлены минимальные подавляющие концентрации линезолида, но безопасность и эффективность клинического использования при лечении заболеваний, которые вызваны этими микроорганизмами, в хорошо контролируемых и адекватных исследованиях не установлена: некоторые аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы - Pasteurella multocida; аэробные и факультативные грамположительные возбудители - Streptococcus viridans, Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus faecium (ванкомициночувствительные штаммы), Enterococcus faecalis (в том числе ванкомицинорезистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (в том числе метициллинорезистентные штаммы). Устойчивы к линезолиду: Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Pseudomonas spp., Enterobacteriaceae spp. Для Staphylococcus aureus постантибиотический эффект in vitro составляет примерно 2 часа. Для Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus постантибиотический эффект на экспериментальных моделях у животных составляет 3,6 – 3,9 часов. Устойчивость возбудителей к линезолиду развивается в результате многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и формируется медленно, с частотой меньшее 1 10 −9 - 1 10 −11 . Кроме того, линезолид обратимо неизбирательно ингибирует моноаминооксидазу.
После приема внутрь линезолид интенсивно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность достигает 100%. После приема жирной пищи время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а сама максимальная концентрация снижается приблизительно на 17%. Но общая экспозиция линезолида не изменяется, поэтому препарат можно принимать не зависимо от приема пищи. Линезолид на 31% связывается с плазменными белками. В течение всего интервала между введениями содержание препарата в плазме остается больше минимальной подавляющей концентрации для чувствительных инфекционных возбудителей. Объем распределения линезолида составляет 40 – 50 литров. Линезолид хорошо проникает в ткани. На 2 – 3 сутки использования устанавливается постоянный уровень препарата в крови. После однократного приема внутрь 600 или 400 мг линезолида в виде покрытых оболочкой таблеток, максимальная концентрация достигается через 1,28 и 1,52 часа (стандартное отклонение равно 0,66 и 1,01) и составляет 12,7 и 8,1 мкг/мл (стандартное отклонение равно 3,96 и 1,83), площадь под кривой концентрация - время - 91,4 и 55,1 мкг х ч/мл (стандартное отклонение равно 39,3 и 25), период полувыведения - 4,26 и 5,2 часа (стандартное отклонение равно 1,65 и 1,5), клиренс - 127 и 146 мл/мин (стандартное отклонение равно 48 и 67) соответственно. После двукратного приема внутрь 600 или 400 мг линезолида в виде покрытых оболочкой таблеток, максимальная концентрация достигается через 1,03 и 1,12 часа (стандартное отклонение равно 0,62 и 0,47) и составляет 21,2 и 11 мкг/мл (стандартное отклонение равно 5,78 и 4,37), минимальная концентрация 6,15 и 3,08 мкг/мл (стандартное отклонение равно 2,94 и 2,25), площадь под кривой концентрация - время - 138 и 73,4 мкг х ч/мл (стандартное отклонение равно 42,1 и 33,5), период полувыведения - 5,4 и 4,69 часов (стандартное отклонение равно 2,06 и 1,7), клиренс - 80 и 110 мл/мин (стандартное отклонение равно 29 и 49) соответственно. После однократного приема внутрь 600 мг линезолида в виде суспензии максимальная концентрация достигается через 0,97 часов (стандартное отклонение - 0,88) и составляет 11 мкг/мл (стандартное отклонение - 2,76), площадь под кривой концентрация - время - 80,8 мкг х ч/мл (стандартное отклонение - 35,1), период полувыведения - 4,6 ч (стандартное отклонение - 1,71), клиренс - 141 мл/мин (стандартное отклонение - 45). Линезолид метаболизируется почти неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом: аминоэтоксиуксусная кислота и гидроксиэтилглицин, который является основным метаболитом и образуется при неферментном процессе. В метаболизме линезолида изоферменты цитохрома Р450 не участвуют. Активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (2С9, 1А2, 2С19, 2Е1, 2D6, 3А4) линезолид не ингибирует. Линезолид выводится почками в виде неизмененного препарата (30 – 35%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и гидроксиэтилглицина (40%). Кишечником выводится 3% аминоэтоксиуксусной кислоты и 6% гидроксиэтилглицина. Линезолид проникает через плацентарный барьер.
Клиренс линезолида у пациентов до 18 лет больше и с увеличением возраста уменьшается. Фармакокинетика значительно не меняется у пациентов старше 65 лет. У женщин объем распредения меньше, а клиренс примерно на 20% снижен. При легких, средних и тяжелых нарушениях функционального состояния почек фармакокинетика линезолида не изменяется, но два основных метаболита линезолида при почечной недостаточности могут накапливаться и степень кумуляции возрастает с выраженностью нарушений функции почек. Около 30% препарата выводится при диализе в течение 3 часов. При легких и средних нарушениях функционального состояния печени (Child-Pugh Class A и B) изменений параметров фармакокинетики линезолида не установлено. У больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh Class C) фармакокинетика линезолида не изучалась.

Показания

Лечение заболеваний, которые вызваны чувствительными грамположительными микроорганизмами; заболевания, которые вызваны устойчивыми к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, включая те заболевания, которые сопровождаются бактериемией; внебольничная пневмония, которая вызвана Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (в том числе вызванная полирезистентными штаммами - MDRSP), включая случаи, которые сопровождаются бактериемией; госпитальная пневмония, которая вызвана Streptococcus pneumoniae (в том числе вызванная полирезистентными штаммами - MDRSP) или Staphylococcus aureus (метициллинорезистентные и метициллиночувствительные штаммы); неосложненные инфекции мягких тканей и кожи, которые вызваны Streptococcus pyogenes или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы); осложненные инфекции мягких тканей и кожи, в том числе инфекции при диабетической стопе, которые не сопровождаются остеомиелитом и вызваны Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, или Staphylococcus aureus (метициллинорезистентные и метициллиночувствительные штаммы).
MDRSP (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae) - штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам, в том числе штаммы, которые были ранее известны как Penicillin-resistant S. pneumoniae (PRSR), и штаммы, которые устойчивы к двум или более из следующих антибиотиков: цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), пенициллин (при минимальной подавляющей концентрации не менее 2 мкг/мл), триметоприм/сульфаметоксазол, макролиды, тетрациклины.

Способ применения линезолида и дозы

Линезолид принимается внутрь, вводится внутривенно. В зависимости от показаний и тяжести заболевания индивидуально устанавливают режим дозирования, обычная доза для пациентов старше 12 лет составляет 0,8 – 1,2 г в сутки в 2 введения. Детям от 5 лет рекомендуемая доза равна 10 мг/кг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза для пациентов старше 12 лет составляет 1,2 г в сутки.
Для терапии заболеваний, которые вызваны грамотрицательными микроорганизмами, линезолид не предназначен. При установленном заболевании, которое вызвано сопутствующими грамотрицательными возбудителями или подозрении на них, необходимо дополнительное соответствующее лечение.
Линезолид в дозах, которые предназначены для антибактериального лечения, не оказывает антидепрессивного эффекта, несмотря на то, что является обратимым неселективным ингибитором моноаминооксидазы.
Во время приема линезолида возможно развитие миелосупрессии (включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению и другие). При отмене лечения показатели анализа крови возвращаются к исходному до лечения уровню. У больных, которые получают линезолид, необходим еженедельный контроль показателей крови, в особенности при наличии миелосупрессии в анамнезе, при продолжительности терапии более 14 дней, при совместном использовании препаратов, которые снижают уровень гемоглобина или функциональные свойства либо количество тромбоцитов; а также у больных с хронической инфекцией при проводимой ранее или совместно с линезолидом антибиотикотерапией. Прием линезолида необходимо прекратить при выраженной миелосупрессии.
Линезолид необходимо использовать под тщательным врачебным контролем при наличии в анамнезе пациента судорог.
Во время приема линезолида возможно развитие псевдомембранозного колита. Во время терапии линезолидом, как и при использовании других антибактериальных препаратов, отмечались случаи развития Clostridium difficile-связанной диареи. При подтвержденной или предполагаемой Clostridium difficile-связанной диарее, возможно, потребуется прекращение лечения и проведение необходимых мероприятий, включая восполнение электролитов, жидкости, белка, лечение специфическим антибиотиком, который активен против Clostridium difficile или хирургическое лечение (при наличии клинических показаний).
Есть сообщения о случаях развития оптической и периферической нейропатии, в основном у больных, которые принимали линезолид больше 4 недель. Есть сообщения о затуманенности зрения у пациентов, которые применяли линезолид меньше 4 недель. При развитии симптомов нарушений зрительной функции (изменение цветового восприятия, изменение остроты зрения, дефекты полей зрения, затуманенность зрения) необходима срочная консультация офтальмолога. Необходим контроль зрительной функции у всех больных, которые принимают линезолид дольше 3 месяцев, у всех пациентов с вновь появившимися проявлениями нарушения зрения вне зависимости от длительности терапии. В случае развития оптической или периферической нейропатии для продолжения лечения линезолидом необходима оценка возможного риска.
Есть сообщения о развитии лактацидоза у больных, которые принимали линезолид. Пациентам, у которых при приеме линезолида развивается повторяющаяся тошнота, рвота, необъяснимое снижение содержания бикарбонатов или необъяснимый ацидоз, необходим тщательный врачебный контроль.
Пациентам, которые находятся на гемодиализе, линезолид назначается после проведения сеанса диализа.
Во время применения линезолида необходимо избегать пищи, которая содержит тирамин (включая мягкие сыры, соевый соус, копченую ветчину, продукты дрожжевого брожения, сортовое пиво и другие), так как эти продукты при совместном приеме и линезолидом могут привести к повышению артериального давления.
Во время терапии линезолидом возможно изменение строения сперматозоидов и обратимое снижение фертильности.
Во время приема линезолида необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, где требуется повышенное внимание и быстрота двигательных и психических реакций (включая вождение автотранспорта).

Противопоказания к применению линезолида

Гиперчувствительность; совместное использование препаратов, которые ингибируют моноаминооксидазу А или В, а также период 14 дней до начала или после прекращения их приема; в случае отсутствия контроля артериального давления не следует использовать линезолид при феохромоцитоме, неконтролируемой артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, совместно с эпинефрином, норэпинефрином, добутамином, допамином (возможно повышение артериального давления); в случае отсутствия тщательного контроля пациентов с риском развития серотонинового синдрома не стоит использовать линезолид при карциноидном синдроме, совместно с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата серотонина, триптанами (агонисты 5-НТ1-рецепторов), буспироном.

Ограничения к применению

Печеночная недостаточность (ограниченные клинические данные), почечная недостаточность (не изучена клиническая значимость возможной кумуляции двух метаболитов линезолида), миелосупрессивные состояния, биполярные расстройства, наличие судорог в анамнезе, ишемические поражения органов и тканей, нарушения зрения, пролежни, гангрена, диабетическая стопа, обширные ожоги, системные инфекции, которые представляют риск для жизни (например, инфекции, которые связаны с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии); период грудного вскармливания, беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование линезолида при беременности возможно, если предполагаемый эффект лечения превышает возможный риск для плода. Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко женщин. Линезолид со своими метаболитами выделяется с грудным молоком лактирующих крыс, содержание препарата в молоке сходно с таковым в сыворотке крови самок. Необходима осторожность при использовании линезолида во время грудного вскармливания.

Побочные действия линезолида

Инфекции и инвазии: кандидоз, особенно вагинальный и оральный, грибковые инфекции, вагинит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, фарингит.
Кроветворная и лимфатическая система: нейтрофилия, анемия, эозинофилия, снижение гематокрита, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, тромбоцитопения, ретикулоцитоз, нейтропения.
Нервная система и органы чувств: головная боль, бессонница, вертиго, нарушение восприятия вкусовых ощущений, головокружение, парестезия, гипостезия, периферическая нейропатия, судороги, снижение остроты зрения, нейропатия зрительного нерва (иногда приводит к потере зрения), шум в ушах.
Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления, тромбофлебит, флебит.
Система пищеварения: диарея, тошнота, метеоризм, рвота, боль в животе, запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, панкреатит, глоссит, стоматит, изменение окраски зубов, обесцвечивание языка.
Кожа и подкожные ткани: сыпь, дерматит, зуд, профузное потоотделение, крапивница.
Мочеполовая система: полиурия, вульвовагинит.
Общие нарушения и реакции в месте введения: слабость, озноб, боль в месте инъекции, лихорадка, жажда.
Аллергические реакции: ангионевротический отек, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона.
Лабораторные показатели: повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы, амилазы и липазы в плазме крови, гипергликемия, гипербилирубинемия, снижение концентрации общего белка, альбумина, ионов кальция или натрия в сыворотке крови, гиперкреатининемия, снижение или повышение концентрации ионов калия или бикарбонатов в сыворотке крови, повышение содержания ионов кальция или натрия в плазме крови, гипогликемия, снижение или повышение содержания хлоридов в плазме крови.
Прочие: лактоацидоз, серотониновый синдром.

Взаимодействие линезолида с другими веществами

Линезолид является обратимым неизбирательным ингибитором моноаминооксидазы, поэтому у некоторых больных он может вызывать обратимое умеренное усиление прессорного действия фенилпропаноламина и псевдоэфедрина. Поэтому при совместном использовании необходимо снижать начальные дозы адренергических средств и в дальнейшем подбирать дозы титрованием.
Совместное использование линезолида и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может привести к развитию серотонинового синдрома.
Есть сообщения о развитии серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни, при совместном использовании линезолида и трициклических антидепрессантов из группы дибензазепина (имипрамин, кломипрамин). Поэтому при использовании линезолида противопоказан прием этих препаратов.
При совместном использовании линезолида и рифампицина снижается на 21% максимальная концентрация линезолида.
Линезолид не действует на фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450.
При назначении линезолида в форме раствора для инфузий совместно с другими препаратами каждый препарат необходимо вводить отдельно. Раствор линезолида для инфузий совместим со следующими растворами: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингер лактат для инъекций. Линезолид в форме раствора для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия. Линезолид в форме раствора для инфузий фармацевтически несовместим с растворами хлорпромазина, амфотерицина В, диазепама, эритромицина, фенитоина, ко-тримоксазола.

Передозировка

Нет данных. В случае передозировки необходимо симптоматическое лечение, мероприятия, которые направлены на поддержание клубочковой фильтрации, проведение гемодиализа. Антидота нет.

Инструкция по применению. Противопоказания и форма выпуска.

Форма выпуска

Раствор для инфузий

Упаковка

10 пакетов по 300 мл.

Фармакологическое действие

Противомикробное средство, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

Менее активен в отношении Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

Не активен в отношении Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1х10-9 -1х10-11 .

Показания

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией): внебольничная пневмония; госпитальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в т.ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).

Инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, подтвержденными или подозреваемыми (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к линезолиду.

Особые указания

При развитии диареи на фоне применения линезолида следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

В процессе лечения необходимо проводить клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих уровень гемоглобина, количество тромбоцитов или их функциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.

Способ применения и дозы

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.
Вводят в/в в виде инфузий в дозе 600 мг с интервалом 12 ч. Длительность лечения - 14-28 дней.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1%) - извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. спастические), метеоризм, изменение показателей общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: часто (>1%) - обратимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Прочие: часто (>1%) - головная боль, кандидоз; редко - случаи периферической невропатии и невропатии зрительного нерва при применении более 28 дней (связь между применением линезолида и развитием невропатии не доказана).

Побочные реакции не зависят от дозы и, как правило, не требуют прекращения лечения.

Линезолид. Раствор для инфузий (в 1 мл - 2 мг), таблетки, покрытые пленочной оболочкой (400 мг, 600 мг), гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь (5 мл готовой суспензии - 100 мг).

Фармакологическое действие

Линезолид — антибактериальный препарат, относится к классу оксазолидинов. Механизм действия препарата обусловлен ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Согуnebacterium jejikeum, Enterococcus faecalis (включая глико-пептидрезистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептидрезистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staph, aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), Staph, aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к глико-пептидам), Staph, epidermidis (включая метициллинрезистентные штаммы), Staph, haemolyticus, Staph, lugdunensis, Staph, agalactiae, Staph, intermedius, Staph, pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллинрезистентные штаммы), Streptococcus (стрептококки групп С и G), Str. pyogenes, Str. viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: CI. perfringens, Peptostreptococcus (в т. ч. Peptostreptococcus anaerobus); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella; Chlamydia pneumoniae. К препарату умеренно чувствительны Legionella, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma.

К препарату устойчивы Haemophilus influenzae, Neisseria, Enterobacteriaceae, Pseudomonas. He отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК. In vitro постантибиотический эффект линезолида составляет около 2 ч для Staph, aureus, in vivo (в экспериментальных исследованиях на животных) - 3,6 ч и 3,9 ч для Staph, aureus и Staph, pneumoniae соответственно.

Фармакокинетика

Связь с белками - 31%. Проникает в ткани. Проходит через плаценту, поступает в молоко матери. Vd - 0,65 л/кг (40-50 л). Т1/2 - 4,9 ч. Метаболизируется в результате неферментативного процесса (без участия изоферментов цитохрома Р450 ) с образованием основного метаболита гидроксиэтилглицина. Выводится с мочой в виде метаболитов (50%), в неизмененном виде (30-35%), с калом 9%.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией): внебольничная пневмония, госпитальная пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции, вызванные Enterococcus (в т. ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ).

Применение

Взрослым препарат назначают в/в или внутрь 2 р/сут по 400 мг или 600 мг однократно. Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции: при внебольничной пневмонии по 600 мг- 10-14 дней, госпитальной пневмонии по 600 мг - 10-14 дней, инфекции кожи и мягких тканей по 400-600 мг в зависимости от тяжести заболевания - 14-28 дней, энтерококковых инфекциях - 14-28 дней.

Детям в возрасте 5 лет и старше препарат назначают внутрь в дозе 10 мг/кг массы тела 2 р/сут. Максимальная доза для взрослых и детей составляет 600 мг 2 р/сут.

Беременность и лактация

Применение линезолида при беременности возможно, только если предполагаемая польза применения препарата превосходит потенциальный риск. Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко, поэтому следует проявлять особую осторожность при назначении препарата матери в период грудного вскармливания.

Побочное действие

На ПС: извращение вкуса, тошнота, рвота, боли в животе (в т. ч. спастические), метеоризм, тошнота, изменение показателей общего билирубина, AJ1T, ACT, ЩФ.
На СК: обратимая анемия, тромбоцитопения.

Прочие: головная боль, кандидоз. Побочные реакции не зависят от дозы и, как правило, не требуют прекращения лечения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к линезолиду и другим ингредиентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов может вызывать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина гидрохлорида и фенилпропаноламина гидрохлорида. Учитывая это, при одновременном применении линезолида с адренергическими препаратами рекомендуется снижать начальные дозы последних и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

Фармацевтическое взаимодействие. Линезолид совместим с 5% р-ром глюкозы, 0,9% р-ром натрия хлорида и р-ром Рингера. Несовместим с амфотерицином В, хлорпромазином, диазепамом, фенитоином, котримоксазолом, цефтриаксоном натрия.

Производитель: Гленмарк Фармасьютикалз Лтд

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Linezolid

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№015034

Дата регистрации: 22.04.2015 - 22.04.2020

Инструкция

• русский

Торговое название

Лизолид-600

Международное непатентованное название

Линезолид

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - линезолид 600 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (авицел РН 101), крахмал кукурузный, повидон (К-30), натрия крахмала гликолят, магния стеарат;

состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, дибутилфталат, титана диоксид, пропиленгликоль 6000 (макрогол), тальк очищенный.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидной формы, с риской на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные препараты для системного использования. Другие анти-бактериальные препараты. Антибактериальные препараты прочие. Линезо-лид.

Код ATХ J01XX08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Cmax линезолида в плазме крови - 21.2 мг/л, средний период времени до достижения Cmax линезолида в крови - 2 ч, абсолютная биодоступность составляет около 100%. Прием пищи не влияет на всасывание линезолида. Равновесная концентрация линезолида в крови достигается на 2-й день приема.

Распределение

Vd линезолида при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных мета-болитов - гидроксиэтилглицина (основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативного процесса) и амино-этоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах).

Выведение

Внепочечный клиренс составляет около 65% клиренса линезолида. С уве-личением дозы линезолида отмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Это может объясняться снижением почечного и внепочечного клиренса при высокой дозе линезолида. Однако различия клиренса невелики и не влияют на T1/2.

Линезолид у пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности легкой и средней степени выводится почками в виде гид-роксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и в неиз-мененном виде (30-35%). Кишечником выводится в виде гидроксиэтил-глицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%).

Линезолид в неизменённом виде практически не выводится кишечником. Период полувыведения T1/2 линезолида в среднем составляет 5 ± 1 ч.

Фармакокинетика в отдельных группах больных

После однократного приёма 600 мг линезолида пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация двух его основных метаболитов возрастала в 7-8 раз. Однако увеличения AUC исходного препарата не наблюдалось. Несмотря на то, что при гемодиализе выводилось некоторое количество основных метаболитов, их концентрация в плазме крови после приема 600 мг линезолида и проведения процедуры диализа оставалась существенно выше концентрации в крови у пациентов с нормальной функцией почек, легкой или средней тяжестью почечной недостаточности.

Имеются ограниченные данные, что у пациентов с легкой и средней тя-жестью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида и двух его основных метаболитов не изменяется. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой пече-ночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изуча-лась. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментным путем, то не ожидается значимого нарушения его метаболизма при печеночной недостаточности.

Дети и подростки

У подростков (12-17 лет) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отличалась от кинетики у взрослых. Таким образом, при назначении подросткам 600 мг линезолида каждые 12 ч его концентрация будет такой же, как у взрослых при назначении той же дозы.

Пожилые

У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше фармакокинетика линезолида существенно не изменяется.

Женщины

У женщин Vd линезолида несколько ниже, чем у мужчин; у них также на 20% снижен средний клиренс при расчете на массу тела. Концентрация линезолида в плазме крови женщин выше, чем у мужчин, что может отчасти объясняться различиями массы тела. Однако, поскольку T1/2 линезолида у мужчин и женщин существенно не отличается, нет повода ожидать повышения концентрации линезолида в крови женщин выше переносимого уровня, поэтому коррекции дозы не требуется.

Фармакодинамика

Линезолид - синтетический антибактериальный препарат, относится к оксазолидинонам, активным in vitro в отношении аэробных грамполо-жительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бак-териях. За счет связывания с бактериальными рибосомами он предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Чувствительность

Препарат активен in vitro и in vivo.

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium (включая штаммы, резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (включая метицил-линрезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes.

Препарат активен in vitro.

Грамположительные аэробы : Enterococcus faecalis (включая штаммы, резистентные к ванкомицину), Enterococcus faecium (штаммы, чувст-вительные к ванкомицину), Staphylococcus epidermidis (включая метицил-линрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus.

Стрептококки группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы: Pasteurella multocida.

Резистентные к линезолиду микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp.

Резистентность

Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия противомикробных препаратов других классов (например, аминогликозидов, бета-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, лин-козамидов, хинолонов, рифамицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола), поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1х10-9 - 1х10-11.

Показания к применению

Госпитальная пневмония

Внебольничная пневмония

Лизолид-600 показан у взрослых для лечения внебольничной и внутри-больничной пневмоний, вызванных грамположительными бактериями, ес-ли возбудитель известен или подозревается). При назначении Лизолида -600 должны быть приняты во внимание результаты микробиологических исследований и информация об устойчивости грамположительных бактерий.

Линезолид неактивен в отношении инфекций, вызванных грамотрицатель-ными микроорганизмами. Специфическая терапия против грамотрицатель-ных организмов должна быть начата одновременно, если известен или по-дозревается грамотрицательный патоген.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Лизолид-600 показан для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей только в тех случаях, если установлено микробиологическим ис-следованием, что инфекция вызвана чувствительными грамположительны-ми бактериями.

Линезолид неактивен в отношении инфекций, вызванных грамотрицатель-ными микроорганизмами. Линезолид следует назначать пациентам с ос- ложненным инфекциями кожи и мягких тканей с известными возбудителями инфекции или при сочетанной инфекции грамотрицательными микроор-ганизмами в случае отсутствия альтернативных вариантов лечения. В дан-ных условиях лечение против грамотрицательных микроорганизмов должно быть начато одновременно.

Терапия линезолидом должна проводится в условиях стационара и после консультации с микробиологом или врачом-инфекционистом.

Способ применения и дозы

Препарат можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначили внутривенно, в дальнейшем можно перевести на лекарственную форму препарата для приема внутрь, при этом подбор дозы не требуется, так как биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Взрослые

Дети

Недостаточно данных о безопасности и эффективности линезолида у детей и подростков (<18 лет). Поэтому использование линезолида в этой возрастной группе не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (CL CR <30 мл/мин): Коррекции дозы не требуется. В связи с неизвестной клинической зна-чимостью высокой экспозиции (до 10 раз) двух основных метаболитов ли-незолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у таких боль-ных линезолид необходимо применять с осторожностью и лишь в том слу-чае, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

В связи с тем, что 30% принятой дозы линезолида удаляется при гемодиа-лизе в течение 3 часов, линезолид необходимо применять после процедуры гемодиализа. Определенная часть первичных метаболитов линезолида выводится во время гемодиализа, но концентрация этих метаболитов ос-тается значительно высокой после диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек или легкой и умеренной степенью почечной недоста-точности.

Поэтому линезолид следует использовать с особой осторожностью у боль-ных с тяжелой степенью почечной недостаточности, получающих гемоди-ализ и лишь в том случае, когда ожидаемая польза перевешивает потен-циальный риск.

Нет опыта применения линезолида у пациентов, получающих непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Корректировки дозы не требуется. Однако в связи с ограниченным количеством клинических данных применение линезолида у таких пациен-тов рекомендуется лишь в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Побочные действия

Очень часто (≥10 %)

Часто (≥1 %, <10 %)

Нечасто (≥ 0.1% и <1 %)

Редко (≥0.01 и < 0.1 %)

Очень редко (< 0.01 %)

Часто

Тошнота, рвота, диарея

Боль в животе (локализованная или генерализованная); запор, диспепсия

Головная боль, головокружение

Бессонница

Кандидоз слизистой оболочки рта, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции

Артериальная гипертензия

Повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ)

Повышение остаточного азота, ЛДГ, креатинкиназы, липазы, амилазы, глюкозы натощак.

Снижение общего белка, альбумина, натрия, кальция; увеличение или снижения калия, бикарбоната

Лихорадка

Нейтрофилия, эозинофилия, снижение гемоглобина, гематокрита и эрит-роцитов

Тромбоцитопения, лейкопения или тромбоцитоз и лейкоцитоз

Изменение вкуса (металлический привкус)

Кожная сыпь, зуд

Нечасто

Нейтропения

Вагиниты

Гипонатриемия

Судороги, гипестезии, парестезии

Затуманенное зрение

Звон в ушах

Аритмия, тахикардия

Флебит, тромбофлебит, транзиторная ишемическая атака

Панкреатит, гастрит, сухость во рту, глоссит, стоматит, обесцвечивание языка, вздутие живота, жидкий стул

Повышение общего билирубина

Крапивница, дерматит, потливость

Повышение креатинина, полиурия, почечная недостаточность

Вульво-вагинальные нарушения

Усталость, жажда

Снижение глюкозы натощак, повышение или увеличение хлоридов

Повышение ретикулоцитов

Редко

Антибиотик-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный колит)

Панцитопения

Изменение поля зрения

Изменения цвета зубов

Частота не известна

Миелосупрессия, сидеробластная анемия

Анафилаксия

Лактоацидоз

Серотониновый синдром, периферическая нейропатия, нейропатия зри-тельного нерва, изменения цветовидения, неврит зрительного нерва, потеря зрения, изменение остроты зрения

Буллезные расстройства, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата

Одновременный прием с ингибиторами МАО А или МАО В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) и в течение 2 недель после прекращения приема указанных лекарственных средств

Неконтролируемая артериальная гипертензия

Феохромоцитома

Тиреотоксикоз

Биполярная депрессия, шизоаффективные расстройства, острые эпизоды спутанности сознания

Карциноидный синдром или одновременный прием с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, агонистами 5-НТ1 рецепторов (триптаны), меперидином или буспироном

Одновременный прием с адреномиметиками (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), сосудосужива-ющие препараты (эпинефрин, норэпинефрин), дофаминомиметиками (например, дофамин, добутамин), петидин или буспирон.

Беременность, период лактации

Детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы моноаминооксидазы

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноамино-ксидазы. Имеются ограниченные данные клинических исследований взаимодействия с линезолидом. Поэтому линезолид не рекомендуется при-нимать одновременно с ингибиторами моноаминооксидазы, если невозможно тщательное наблюдение и мониторинг пациента.

Взаимодействия с препаратами, приводящими к повышению артериального давления

Совместный прием линезолида с псевдоэфедрином или фенилпропанола-мином приводит к повышению систолического артериального давления на 30-40 мм рт.ст., по сравнению с повышением на 11-15 мм рт.ст. при приеме только линезолида, и на 14-18 мм рт.ст. при приеме только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8 -11 мм рт.ст. при приеме с плацебо. Рекомендуется титрование дозы лекарственных препаратов с вазопрес-сорным действием, в том числе дофаминергических препаратов.

Серотонинергические вещества

Лекарственные взаимодействия линезолида с декстрометорфаном изучали на здоровых добровольцах. Субъекты принимали декстрометорфан (2 дозы по 20 мг через 4 часа) с линезолидом и без линезолида. Серотониновый син-дром (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, краснота, пото-отделение, гиперпирексия) не наблюдался у добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан.

Постмаркетинговый опыт применения: было одно сообщение о больной с серотониновым синдромом при приеме линезолида и декстрометорфана, который прошел после прекращения приема обоих препаратов.

Во время применения линезолида с серотонинергическими препаратами, в том числе антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), были зарегистрированы случаи серотонинового синдрома.

Прием продуктов, богатых тирамином

Не наблюдалось значительного прессорного ответа у больных, получавших линезолид и тирамин в количестве не менее 100 мг. Необходимо избегать потребления продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина (например: сыр, дрожжевые экстракты, недистиллированные алкогольные напитки, соевый соус).

Препараты, метаболизируемые цитохромом P450

Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4).

Рифампицин

Действие рифампицина на фармакокинетику линезолида было изучено у 16-ти здоровых взрослых мужчин-добровольцев, получавших линезолид по 600 мг 2 раза в день в течение 2,5 дней и римфампицин 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней. Рифампицин уменьшал Cmax и AUC линезолида в среднем на 21% и 32% соответственно. Механизм этого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин

При совместном применении варфарина и линезолида в стационарных усло-виях наблюдалось снижение AUC линезолида на 5%. Имеется недостаточ-ное количество данных для оценки клинической значимости этих резуль-татов.

Особые указания

Миелосупрессия

Миелосупрессия (в том числе анемия, лейкопения, панцитопения и тромбо-цитопения) наблюдалась у пациентов, получавших линезолид. После прек-ращения лечения линезолидом гематологические параметры возвращались к уровням, которые были до начала лечения. Риск развития этих эффектов может быть связан с длительностью лечения. У пациентов пожилого возраста, получавших линезолид, риск возникновения патологических изменений крови возможен в большей степени, чем у более молодых пациентов. Тромбоцитопения может наблюдаться чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не зависимо от того, находится ли пациент на гемодиализе. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль развернутого анализа крови у пациентов с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; а также у тех, которые получают одновременно препараты, способные снижать уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в периферической крови, или угнетать их функцию; тяжелой почечной недостаточностью; получающих линезолид более 10-14 дней. Назначение линезолида для таких пациентов возможно только в том случае, когда проведен тщательный мониторинг анализа крови, уровня гемоглобина и количества тромбоцитов.

Если во время терапии линезолидом наблюдается значительная миелосуп-рессия, лечение должно быть прекращено, за исключением случаев, когда продолжение лечения признано крайне необходимым. В таких случаях следует применять интенсивный мониторинг показателей развернутого анализа крови и соответствующие стратегии ведения пациента.

Дополнительно рекомендуется проводить мониторинг развернутого анализа крови (в том числе уровень гемоглобина, тромбоцитов, общего и дифферен-циального количества лейкоцитов) у больных, получающих линезолид 1 раз в неделю, независимо от исходных показателей анализа крови.

Есть данные о более высокой частоте развития серьезной анемии у па-циентов, получавших линезолид дольше максимально рекомендованного периода - 28 дней. Такие пациенты чаще нуждаются в переливании крови.

Случаи сидеробластной анемии были зарегистрированы в постмаркетин-говый период. Сидеробластная анемия наблюдалась у большинства па-циентов, получавших линезолид более 28 дней. Большинство пациентов полностью или частично были восстановлены после прекращения приема линезолида.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом испытании у паци-ентов с катетер-ассоциированными грамположительными инфекциями крови

Есть данные о повышенном уровне смертности у серьезно больных пациентов с катетерными септическими инфекциями, вызванными грам-положительными возбудителями, которые лечатся линезолидом, по сравнению с комбинацией ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин. Частота летальных случаев составляла 78/363 (21,5%) и 58/363 (16,0%) при применении линезолида и препаратов сравнения соответственно. Основным фактором, влияющим на уровень смертности, было наличие грам- положительной инфекции до начала лечения. Уровень смертности подобен уровню смертности у пациентов с инфекциями, вызванными только грампо-ложительными микроорганизмами (соотношение 0,96 ; 95% доверительный интервал: 0.58-1.59), но были значительно выше (р = 0,0162) у линезолида, у пациентов с инфекцией, вызванной любыми другими патогенами или непатогенами до начала лечения (соотношение 2,48, 95% доверительный интервал: 1.38-4.46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после прекращения приема линезолида. У большинства пациентов, получавших линезолид, присоединились инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами в ходе иссле-дования и наблюдалась смертность от инфекций, вызванных грамотрица-тельными патогенами и полимикробной инфекцией. Таким образом, при ос-ложненной инфекции кожи и мягких тканей линезолид следует использо-вать только у пациентов с известной или возможной сочетанной инфекцией, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, если нет альтернатив-ных вариантов лечения. В данных условиях лечение против грамотрица-тельных микроорганизмов должно быть начато одновременно.

Антибиотик-ассоциированная диарея и колит

Псевдомембранозный колит наблюдается при приеме почти всех антибак-териальных препаратов, в том числе и линезолида; степень его тяжести может варьировать от незначительной до угрожающей жизни. Поэтому важно иметь в виду возможность этого диагноза у пациентов, которые обращаются с диареей после приема любого антибактериального препарата. В случае подозрения или подтвержденного антибиотик-ассоциированного колита прекращение приема линезолида оправдано. Необходимо принять соответствующие меры.

О случаях антибиотик-ассоциированной диареи и антибиотик-ассоци-ированного колита, включая псевдомембранозный колит и Clostridium difficile-ассоциированную диарею, сообщается в связи с использованием почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, степень их тяжести может варьировать от незначительной диареи до летального колита. Поэтому важно рассматривать этот диагноз у больных, у которых наблюдается серьезная диарея во время или после применения линезолида. Лечение линезолидом должно быть прекращено при подозрении или подтверждении антибиотик-ассоциированной диареи или антибиотик-ассоциированного колита и приняты незамедлительно соответствующие терапевтические меры. Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны в данной ситуации.

Лактоацидоз

Сообщается о случаях развития лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты с признаками и симптомами метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боли в животе, низкий уровень бикарбоната в крови при применении линезолида, должны получить немедленную медицинскую помощь. При возникновении молочно-кислого ацидоза необходимо принять решение о дальнейшем применении линезолида, взвесив потенциальные риски.

Митохондриальная дисфункция

Линезолид ингибирует митохондриальный синтез белка. Побочные действия, такие как лактоацидоз, анемия и нейропатии (зрительная и периферическая), могут возникнуть в результате торможения синтеза белка; эти эффекты чаще наблюдаются при применении препарата более 28 дней.

Серотониновый синдром

Получены данные о случаях возникновения серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонин-ергических препаратов, включая антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Совместный прием линезолида и серотонинергических препаратов противопоказан, за исклю-чением случаев, когда прием линезолида и серотонинергических пре-паратов является клинически необходимым. В этом случае пациент должен находиться под тщательным контролем для своевременного выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации. В случае возникновения указанных признаков и симптомов врач должен рассмотреть вопрос о необходимости прекращения применения одного из двух или обоих этих препаратов. При отмене серотонинергического препарата указанные симптомы могут исчезать.

Периферическая и зрительная нейропатия

Возможно развитие периферической нейропатии, зрительной нейропатии, неврита зрительного нерва, потери зрения у пациентов, принимающих лине-золид, чаще всего при применении препарата дольше максимально рекомен-дованного срока - 28 дней.

В случае возникновения таких симптомов как снижение остроты зрения, изменение восприятия цветов, нечеткость зрения, дефекты полей зрения, рекомендуется срочное офтальмологическое обследование. При приеме линезолида более 28 дней следует регулярно контролировать функцию зрения.

В случае развития периферической или зрительной нейропатии следует взвесить целесообразность применения линезолида и связанный с этим потенциальный риск.

Повышенный риск возникновения нейропатий наблюдается у больных, принимающих или недавно принимавших антимикобактериальные средства для лечения туберкулеза.

Судороги

Есть данные о возникновении судорог у больных, принимавших линезолид. В большинстве этих случаев сообщалось о наличии судорожных приступов или факторов риска возникновения судорог в анамнезе пациентов. Пациенты должны информировать врача о наличии в анамнезе судорог и судорожных приступов.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминокси-дазы. В связи с ограниченными клиническими данными, линезолид не реко-мендуется принимать одновременно с ингибиторами моноаминооксидазы.

Использование продуктов, богатых тирамином

Пациентам следует избегать потребления пищи, богатой тирамином.

Суперинфекция

Клинические исследования влияния линезолида на нормальную микрофлору кишечника не проводились.

Применение антибиотиков может вызвать рост нечувствительных микро-организмов, например, приблизительно у 3% пациентов, получавших рекомендуемые дозы линезолида, наблюдался кандидоз во время клини-ческих исследований. При развитии суперинфекции во время лечения линезолидом необходимо принять соответствующие меры.

Применение при печеночной и почечной недостаточности

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется применять линезолид только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Влияние на фертильность

Линезолид обратимо снижает фертильность и индуцирует анормальную морфологию спермы у взрослых крыс-самцов при уровнях воздействия, приблизительно равных таковым у человека. Возможные эффекты лине-золида на мужскую репродуктивную систему человека неизвестны.

Клинические испытания

Опыт применения линезолида у пациентов с диабетическим поражением стопы, пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной ограничен.

Применение в педиатрии

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

В связи с наличием побочных реакций со стороны центральной нервной системы в период лечения не рекомендуется управлять транспортом или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

О случаях передозировки линезолида не сообщалось.

Симптомы: при случайной передозировке возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: симптоматическая терапия; мероприятия, направленные на поддер-жание клубочковой фильтрации, гемодиализ.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг.

Фармакологическое действие - антибактериальное.

Связывается с бактериальными рибосомами, предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S - важного компонента процесса трансляции при синтезе белка.

Рис.1 Молекулярная формула линезолида

Линезолид активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов: Enterococcus faecium (только ванкомицинорезистентные штаммы), Staphylococcus aureus (включая метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы - MDRSP*, см. «Применение»), Streptococcus pyogenes.

В отношении большинства (≥90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены минимальные подавляющие концентрации линезолида, однако эффективность и безопасность клинического применения в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях: аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis (включая ванкомицинорезистентные штаммы), Enterococcus faecium (ванкомициночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинорезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus viridans, некоторые аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы - Pasteurella multocida.

Резистентны к линезолиду: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp. Постантибиотический эффект in vitro (РАЕ) для Staphylococcus aureus составляет около 2 ч. На экспериментальных моделях у животных РАЕ in vivo составляет 3,6–3,9 ч для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, соответственно.
Резистентность микроорганизмов по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 110−9 - 110−11.

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ, биодоступность около 100%. При приеме жирной пищи Тmax пролонгируется от 1,5 ч до 2,2 ч и Cmax снижается примерно на 17%. Тем не менее, общая экспозиция линезолида, определяемая как AUC0–∞, не изменяется; линезолид можно принимать без учета времени приема пищи. В плазме связывается с белками на 31%. Уровень в плазме превышает МПК90 для чувствительных микроорганизмов в течение всего интервала между введениями. Хорошо проникает в ткани, Vss составляет 40–50 л. Постоянная концентрация в крови устанавливается на 2–3 сутки применения. При однократном приеме внутрь 400 или 600 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой, Сmax достигается через 1,52 и 1,28 ч (стандартное отклонение (SD) - 1,01 и 0,66) и составляет 8,1 и 12,7 мкг/мл (SD - 1,83 и 3,96), AUC - 55,1 и 91,4 мкг х ч/мл (SD - 25 и 39,3), T1/2 - 5,2 и 4,26 ч (SD - 1,5 и 1,65), Cl - 146 и 127 мл/мин (SD - 67 и 48) соответственно. При двукратном приеме внутрь 400 или 600 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой, Сmax достигается через 1,12 и 1,03 ч (SD - 0,47 и 0,62) и составляет 11 и 21,2 мкг/мл (SD - 4,37 и 5,78), Cmin 3,08 и 6,15 мкг/мл (SD - 2,25 и 2,94), AUC - 73,4 и 138 мкг х ч/мл (SD - 33,5 и 42,1), T1/2 - 4,69 и 5,4 ч (SD - 1,7 и 2,06), Cl - 110 и 80 мл/мин (SD - 49 и 29) соответственно. При однократном приеме внутрь 600 мг в виде суспензии Сmax достигается через 0,97 ч (SD - 0,88) и составляет 11 мкг/мл (SD - 2,76), AUC - 80,8 мкг х ч/мл (SD - 35,1), T1/2 - 4,6 ч (SD - 1,71), Cl - 141 мл/мин (SD - 45). Метаболизируется до двух практически неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом: гидроксиэтилглицина, образуется в результате неферментного процесса и является основным метаболитом и аминоэтоксиуксусной кислоты. Экскретируется почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), неизмененного препарата (30–35%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (10%). С фекалиями выводится 6% гидроксиэтилглицина и 3% аминоэтоксиуксусной кислоты.
У детей клиренс больше и уменьшается с увеличением возраста. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика значительно не меняется. У женщин Vd меньше, клиренс снижен примерно на 20%.

Фармакокинетика линезолида не изменяется при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени, однако при почечной недостаточности два основных метаболита линезолида могут кумулировать и степень кумуляции увеличивается с выраженностью почечной дисфункции. Примерно 30% дозы выводится в течение 3 ч при диализе.

Не установлено изменений фармакокинетических параметров при нарушении функции печени легкой (Child Pugh Class A) и средней (Child Pugh Class B) степени выраженности. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (Child Pugh Class C) не изучалась.

Применение препарата Линезолид

Лечение инфекций, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами.

Инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, в т.ч. сопровождающиеся бактериемией.
Госпитальная , вызванная Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы - MDRSP*).

Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы - MDRSP*), в т.ч. случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы).

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes.

* - штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae - MDRSP), включая штаммы, ранее известные как PRSR (Penicillin-resistant S. pneumoniae), и штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Противопоказания

Гиперчувствительность; одновременный прием ЛС, ингибирующих МАО А или МАО В, а также период 2 недели после прекращения их приема; при отсутствии мониторинга АД не следует применять при неконтролируемой , феохромоцитоме, тиреотоксикозе, а также одновременно с такими ЛС как эпинефрин, норэпинефрин, допамин, добутамин (возможно повышение АД); при отсутствии тщательного наблюдения за пациентами с возможным развитием серотонинового синдрома не следует применять при карциноидном синдроме, а также одновременно с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, агонистами 5-НТ1-рецепторов (триптанами), буспироном.

Ограничения к применению препарата Линезолид

Почечная недостаточность (клиническая значимость кумуляции двух метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучена), печеночная недостаточность (имеются ограниченные клинические данные), период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Категория действия на плод по FDA - C.
Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком у человека. Линезолид и его метаболиты экскретируются в грудное молоко лактирующих крыс, концентрации в молоке сходны с таковыми в плазме крови самок. Следует соблюдать осторожность при применении линезолида в период грудного вскармливания.

Побочные эффекты применения Линезолида

Взрослые пациенты

Наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными при проведении клинических испытаний линезолида, были диарея, головная боль, тошнота.

1–10% - головная боль, головокружение, инсомния, извращение вкуса, изменение окрашивания языка.

1–10% - тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: 1–10% - , тошнота, рвота, запор; 0,1–1% - кандидоз слизистой оболочки полости рта, отклонения показателей функции печени, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня билирубина.

Со стороны кожных покровов: 1–10% - сыпь.

Прочие: 1–10% - лихорадка, грибковая инфекция; 0,1–1% - изменение лабораторных показателей, в т.ч. повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации пролактина, повышение активности лактатдегидрогеназы, липазы, амилазы, уровня креатинина.

Подростки (12–17 лет)

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% - головная боль, вертиго.

Со стороны респираторной системы: 1–10% - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель.

Со стороны органов ЖКТ: 1–10% - диарея, тошнота, рвота, боль в животе (генерализованная и локальная), жидкий стул.

Со стороны кожных покровов: 1–10% - сыпь; 0,1–1% - зуд.

Прочие: 1–10% - лихорадка, травма; 0,1–1% - изменение лабораторных показателей, в т.ч. эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности АЛТ, липазы, уровня креатинина.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны нервной системы и органов чувств: периферическая нейропатия, нейропатия зрительного нерва (иногда приводящая к потере зрения), серотониновый синдром, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (в т.ч. анемия, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения).

Со стороны органов ЖКТ: изменение окраски эмали зубов и языка.

Аллергические реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезное поражение кожи, подобное синдрому Стивенса-Джонсона.

Прочие: лактацидоз.

Взаимодействие с другими лекарствами

Линезолид не является индуктором изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Кроме того, не выявлено клинически значимого ингибирующего эффекта линезолида у человека на изоформы CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Основываясь на этих данных, не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других ЛС, метаболизирующихся с участием этих ферментов. Одновременное применение линезолида и варфарина (субстрат CYP2C9) не изменяло существенным образом фармакокинетические характеристики (S)-варфарина. Варфарин и фенитоин (субстрат CYP2C9) могут применяться совместно с линезолидом без изменения режима дозирования.

При одновременном применении линезолида с азтреонамом или гентамицином изменений фармакокинетики этих ЛС не отмечалось.
В исследовании у здоровых добровольцев (n=16) показано, что при пероральном приеме линезолида по 600 мг дважды в день в течение 2,5 дней с/без рифампицина (сильный индуктор цитохрома Р450) по 600 мг один раз в день в течение 8 дней, в случае сочетанного приема этих ЛС Cmax линезолида снижалась на 21%, AUC - на 32%. Механизм этого взаимодействия до конца не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов; клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызывать такое же или меньшее снижение экспозиции линезолида.

Поскольку линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, потенциально возможно его взаимодействие с адренергическими и серотонинергическими средствами.

Адренергические средства. Значительное вазопрессорное действие наблюдалось у здоровых взрослых, получавших линезолид и тирамин в дозах более 100 мг. В связи с этим пациентам, получающим линезолид, необходимо избегать употребления большого количества пищевых продуктов или напитков с высоким содержанием тирамина.

У пациентов, получающих линезолид, может возникнуть обратимое повышение АД в ответ на действие симпатомиметиков, вазопрессоров или дофаминергических средств.

Так, в исследовании у здоровых людей с нормальным АД было показано, что псевдоэфедрин и фенилпропаноламин вызывают обратимое повышение АД. Было показано, что среднее максимальное увеличение сАД по сравнению с исходным составило 32 мм рт.ст. (диапазон: 20–52 мм рт.ст.) и 38 мм рт.ст. (диапазон: 18–79 мм рт.ст.) при одновременном применении линезолида с псевдоэфедрином или фенилпропаноламином, соответственно.

Подобных исследований у больных артериальной гипертензией проведено не было.

Начальные дозы таких адренергических средств как допамин или эпинефрин должны быть уменьшены, в дальнейшем необходимо осуществлять подбор дозы титрованием, до достижения желаемого ответа.

Серотонинергические средства. Совместное применение линезолида и серотонинергических ЛС не было ассоциировано с развитием серотонинового синдрома в клинических исследованиях Фазы 1, 2 и 3. Имеются спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с сочетанным применением линезолида и серотонинергических ЛС, включая СИОЗС. За пациентами, находящимися на лечении линезолидом и одновременно получающими серотонинергические ЛС, следует вести тщательное наблюдение.

Фармацевтическая несовместимость

При назначении линезолида в форме раствора для инфузий одновременно с другими ЛС каждый препарат следует вводить отдельно.

Раствор для инфузий фармацевтически несовместим с растворами амфотерицина В, хлорпромазина, диазепама, фенитоина, эритромицина, ко-тримоксазола.

Раствор для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Линезолид в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингер лактат для инъекций.

Взаимодействие с трициклическими антидепрессантами

Имеются сообщения о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при одновременном применении трициклических антидепрессантов из группы дибензазепина (таких как кломипрамин, имипрамин) и линезолида. В связи с этим пациентам, которые находятся на лечении линезолидом, противопоказан прием кломипрамина или имипрамина.

Передозировка

Лечение: симптоматическая терапия; мероприятия, направленные на поддержание клубочковой фильтрации, гемодиализ.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/в. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и тяжести заболевания, обычная доза для взрослых и детей старше 12 лет - 0,8–1,2 г/сут в 2 введения. Детям от 5 лет рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет - 1,2 г/сут.

Меры предосторожности при применении препарата Линезолид

Линезолид не предназначен для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При установленной инфекции, вызванной сопутствующими грамотрицательными патогенами/или подозрении на нее, необходима соответствующая дополнительная терапия.

При лечении линезолидом возможно развитие миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению, тромбоцитопению) (см. «Побочные действия. Постмаркетинговый опыт»). После отмены терапии гематологические параметры возвращаются к тому уровню, который наблюдался до лечения. У пациентов, получающих линезолид, необходимо проводить еженедельный мониторинг показателей крови, особенно при длительности лечения более 2 нед, при миелосупрессии в анамнезе, при одновременном приеме ЛС, снижающих уровень гемоглобина или число либо функциональные свойства тромбоцитов; у пациентов с хронической инфекцией на фоне проводимой ранее или одновременно с линезолидом антибиотикотерапией. У пациентов с выраженной миелосупрессией терапию линезолидом необходимо прекратить.

Следует иметь в виду возможность развития псевдомембранозного колита.

При лечении линезолидом, как и при лечении другими антибактериальными средствами, отмечались случаи развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи. При предполагаемой или подтвержденной Clostridium difficile-ассоциированной диарее может возникнуть необходимость прекращения лечения и проведения соответствующих мероприятий, в т.ч. восполнения жидкости и электролитов, белка, терапии специфическим антибиотиком, активным в отношении Clostridium difficile или хирургического лечения (по клиническим показаниям).

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии лактацидоза у пациентов, применявших линезолид (см. «Побочные действия. Постмаркетинговый опыт»). Пациентам, у которых при лечении линезолидом возникает повторяющаяся тошнота или рвота, необъяснимый ацидоз или снижение уровня бикарбонатов, требуется тщательное наблюдение со стороны врача.
В постмаркетинговом периоде отмечались случаи периферической и оптической нейропатии (см. «Побочные действия. Постмаркетинговый опыт»), в основном у пациентов, принимавших линезолид более 28 дней. Сообщалось о затуманенности зрения у больных, применявших линезолид менее 28 дней. Если у пациента наблюдаются симптомы нарушения зрительной функции, такие как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность зрения, дефекты полей зрения, необходима срочная консультация офтальмолога. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение более 3 мес, а также у всех пациентов с вновь появившимися симптомами нарушения зрения вне зависимости от продолжительности лечения. При развитии периферической или оптической нейропатии для продолжения терапии линезолидом необходимо оценить потенциальный риск.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, линезолид назначается после диализа.

Во время лечения необходимо избегать пищи, содержащей тирамин (в т.ч. сортовое пиво, копченая ветчина).