Аденурик (adenuric) инструкция по применению. Инструкция по применению аденурик

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Показания

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и / или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому другому вспомогательному веществу препарата.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза Аденурика составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг / дл (357 мкмоль / л) после 2-4 недель лечения, дозу Аденурика можно повысить до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект лекарственного средства оказывается довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность. Больным с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен. Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Больные летного возраста. Для этой категории больных коррекция дозы не требуется.

Больные, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостата этой категории больных нет, поэтому применение препарата не показано.

Передозировка

Сообщений о передозировке не было. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового надзора были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, высыпания и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкий и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового наблюдения были сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

Ниже указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания), наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы. Редко анафилактические реакции *, гиперчувствительность к препарату *.

Со стороны питания и обмена веществ. Часто обострения (приступы) подагры; нечасто сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко снижение массы тела, повышение аппетита, потеря аппетита.

Со стороны психики. Нечасто снижение либидо, бессонница; редко нервозность.

Со стороны нервной системы и органов чувств. Часто головная боль, нечасто головокружение, парестезии, сонливость, изменение вкуса, снижение чувствительности кожи.

Со стороны органов слуха и равновесия. Редко шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто фибрилляция предсердий, сердцебиение, отклонения от нормы на ЭКГ, артериальная гипертензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы. Часто диарея **, тошнота; нечасто боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике; редко панкреатит, язвы в области рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто нарушения функции печени **; нечасто желчекаменная болезнь; редко гепатит, желтуха *.

Со стороны кожи и ее производных. Часто высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения); нечасто дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистый сыпь, папулезные высыпания; редко синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь (серьезные), эритема, эксфолиативный высыпания, фолликулярные высыпания, везикульозни высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания, эритематозные высыпания, кореподобная сыпь, алопеция, повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит; редко скованность суставов, костно-мышечная скованность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакиурия, протеинурия. Редко тубулоинтерстициальный нефрит *, частые позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редко нарушение эрекции.

Со стороны организма в целом. Часто отеки нечасто повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди редко жажда.

Дополнительные методы исследований. Нечасто повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови; редко повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах посмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требующих терапии наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у больных, получавших сопутствующую терапию колхицином.

В рамках постмаркетингового периода были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и анафилактические реакции / шок.

Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется прогрессирующим кожным высыпаниям с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированной макулопапулезной сыпи, генерализованного или эксфолиативного высыпания, тромбоцитопения и поражение отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтестициальний нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. Как и в случае с другими препаратами для лечения подагры, при применении фебуксостата рекомендуется проводить профилактику острых приступов подагры.

Применение при беременности

Противопоказано.

Условия хранения

Специальные условия хранения не требуются.Хранить в недоступном для детей месте.

Описание препарата «Аденурик» на данной странице является упрощенной и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомится с утвержденной производителем аннотацией.

Как купить Аденурик на сайт?

Необходим препарат Аденурик? Закажите его прямо здесь! На сайт доступно резервирование любого лекарства: забрать сам препарат или заказать доставку вы сможете в аптеке своего города по указанной на сайте цене. Заказ будет ждать вас в аптеке, о чем вы получите уведомление в виде смс (возможность услуги доставки необходимо уточнять в аптеках-партнерах).

На сайт всегда есть информация о наличии препарата в ряде крупнейших городов Украины: Киеве, Днепре, Запорожье, Львове, Одессе, Харькове и других мегаполисах. Находясь в любом из них, вы всегда легко и просто можете заказать лекарства через сайт сайт, а после в удобное время отправиться за ними в аптеку или заказать доставку.

Внимание: для заказа и получения рецептурных препаратов вам понадобится рецепт врача.

Мы работаем для вас!

Лекарственная форма:   таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав:

На одну таблетку:

Ядро :

Действующее вещество : фебуксостат - 80,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 76,50 мг, гипролоза - 12,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101) - 129,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102) - 172,50 мг, кроскармеллоза натрия - 25,00 мг, магния стеарат - 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный водный - 2,50 мг.

Пленочная оболочка : опадрай® II желтый 85F 42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя оксида железа желтого (Е 172) - 20,84 мг.

Ядро :

Действующее вещество: фебуксостат - 120,0 мг.

Вспомогательные вещества : лактозы моногидрат - 114,75 мг, гипролоза - 18,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101) - 193,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102) - 258,75 мг, кроскармеллоза натрия - 37,50 мг, магния стеарат - 3,75 мг, кремния диоксид коллоидный водный - 3,75 мг.

Пленочная оболочка : опадрай® II желтый 85 F 42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя оксида железа желтого (Е 172) - 19,23 мг. Описание:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой,80 мг

Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснение "80" на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 120 мг

Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснение "120" на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа: Противоподагрическое средство - ксантиноксидазы ингибитор АТХ:  

M.04.A.A.03 Фебуксостат

Фармакодинамика:

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

В терапевтических концентрациях не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и профиль безопасности

Подагра

Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (APEX , FACT и CONFIRMS ).

В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента.

Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг один раз в сутки; - в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ≤1,5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл.

Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата.

При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 28 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола - 22%.

В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. применялся в дозах 80 мг или 120 мг один раз в сутки, применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 52 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53% и 62%, соответственно, и при применении аллопуринола - 21%.

Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT ), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.

В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (клиренс креатинина 30-89 мл/мин).

При применении фебуксостата в дозе 40 мг и 80 мг доля пациентов, у которых концентрации мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67% соответственно, для аллопуринола 300 мг/200 мг - 42%.

Расширенные долгосрочные открытые исследования

В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1 086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT ), которые принимали в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови ≤1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.

Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6.0 мг/дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6.0 мг/дл на 36-м месяце применения).

По данным трехлетнего наблюдения было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24 месяце и 30-36 месяце. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших , соответственно, в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.

В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (фаза II) было включено 116 пациентов, получавших изначально в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.

Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг в сутки. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% получавших 240 мг один раз в сутки пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).

Проспективный анализ в исследовании CONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, в сравнении с аллопуринолом в дозе 300 мг/ 200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл

Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT . Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300 мг /100 мг, и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS , доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки - 49% и 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки -31%.

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры

Исследование APEX : В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших в дозе 80 мг (28%), в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо.

Исследование FACT: В течение 8-недельного профилактического периода, в группе пациентов, принимавших в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших в дозе 80 мг в сутки (22%), в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT ), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл, менее 5,0 мг/дл, или менее 0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6.0 мг/дл.

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.

Синдром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы - FLORENCE . продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.

В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали в дозе 120 мг 1 раз в сутки или 200-600 мг в сутки с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и оценки влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.

Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой "концентрация - время" (AUC ) мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.

Среднее значение площади под кривой "концентрация-время" было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола.

Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.

Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.

Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.

Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6% против 64,7%, и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.

В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить с расбуриказой, в настоящее время не имеется.

Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучалась.

Фармакокинетика:

В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурекемией и подагрой и получавших в дозе 40-240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и факамакодинамики с участием здоровых добровольцев, репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.

Всасывание

После приема внутрь быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из желудочно-кишечного тракта. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (С m ах) снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%, соответственно. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим можно принимать независимо от приема пищи.

C max достигается через 1,0-1,5 часа после приема внутрь и составляет 2,8-3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5,0-5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10 мг - 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата C max и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2%, и не изменяется при увеличение дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP ). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP 1A 1, CYP 1A 2, CYP 2C 8 или CYP 2C 9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Выделение

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки.

После приема внурть фебуксостата, меченого радиоизопотом 14 С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13 %, в виде других метаболитов - 3%.

Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%. Кажущийся период полувыведения фебуксостата (Т 1/2 ) составляет 5-8 часов.

Фармакокинетика в особых группах

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, С m ах по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза - (13,2 мкгч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг ч/мл); С m ах и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей С m ах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.

Пожилой возраст

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

При многократном приеме фебуксостата внутрь С m ах и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели С m ах и AUC , скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Показания:

Хроническая гиперурикемия при состояних, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

Препарат Аденурик® предназначен для применения у взрослых.

Противопоказания: - П овышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;

Детский возраст до 18 лет;

Беременность и период грудного вскармливания;

Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью:

Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно);

Печеночная недостаточность;

Аллергические реакции в анамнезе;

Ишемическая болезнь сердца;

Застойная сердечная недостаточность;

Заболевания щитовидной железы;

Одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности);

Состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);

Синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Беременность и лактация:

В связи с недостаточностью данных, потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

Нет данных о том, проникает ли в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Препарат Аденурик® принимают один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата Аденурик® происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.

Синдром распада опухоли

Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Аденурик® следует начинать принимать за два дня до начала цитостатической терапии. Длительность применения препарата Аденурик® должна составлять не менее 7 дней. В зависимости от длительности курса химиотерапии продолжительность применения препарата Аденурик® может быть увеличена до 9 дней.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Подагра

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 баллов) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.

Побочные эффекты:

Принимая во внимания различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, побочные эффекты при применении фебуксостата при данных нозологиях действия представлены раздельно.

Подагра

Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на , сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10000,<1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Частота побочных эффектов основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме крови.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: приступы подагры***;

Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела;

Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница;

Редко : нервозность.

Со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шумы в ушах.

Со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел "Синдром распада опухоли"), синусовая тахикардия (см. раздел "Синдром распада опухоли").

Со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел "Синдром распада опухоли").

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея**, тошнота;

Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе;

Редко: панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени**;

Нечасто : холелитиаз;

Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);

Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь;

Редко: токсикодермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел "Особые указания"), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;

Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства

Часто: отеки;

Нечасто: повышенная утомляемость;

Редко: жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто : повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.

Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.

*** Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры в разделе "Особые указания".

Описание отдельных побочных эффектов

Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз.

Реакции гиперчувствительности на могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Аденурик® и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех побочных эффектов, указанных ниже по результатам исследования FLORENCE , каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.

Со стороны сердца

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудов

Нечасто: геморрагии (см. раздел "Синдром распада опухоли").

Передозировка:

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Взаимодействие:

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется, т.к. ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.

Цитостатики

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостати ческой терапии различного вида (в т.ч., терапии моноклональными антителами). Тем не менее, так как исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP 2C 8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP 2C 8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N -дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP 2C 8 in vivo . При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP 2C 8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин

При применении других ингибиторов ксантиоксидазы одновременно с теофиллином было отмечено увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препарата (НПВП) и пробеницид, теретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей С m ах фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т 1/2 - на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.

Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С m ах фебуксостата. Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.

Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII у здоровых добровольцев. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP 2 D 6

По данным, полученным in vitro , является слабым ингибитором изофермента CYP 2D 6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP 2D 6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP 2D 6 in vivo . Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP 2D 6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С m ах на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, можно принимать одновременно с антацидами.

Особые указания:

Острый приступ подагры

Применение препарата Аденурик® следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Аденурик® может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

При развитии приступа на фоне применения препарата Аденурик® применение препарата следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Аденурик® частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках исследования FLORENCE у пациентов с синдромом распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Аденурик® у пациентов с синдромом Леш-Нихана не рекомедуется.

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомедуется. В случае необходимости одновременного применения, для снижения токсичекого действия на систему кроветворения рекомедуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, одновременное примение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Аденурик® у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Аденурик®. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности на фоне применения аллопуринола.

В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS ), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Аденурик® (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Повторное применение препарата не рекомендуется.

Сердечно-сосудистые заболевания

В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS ) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода) - 1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследованиях III фазы (исследования APEX , FACT и CONFIRMS ) частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0,7 в сравнении с частотой 0,6 случаев на 100 пациенто-лет.

В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли

У пациентов, получающих цитостатическую терапию гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного, применение препарата Аденурик® при наличии показаний должно проводится под наблюдением кардиолога. Заболевания печени

Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.

Заболевания щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечалось повышение концентрации тиреотропного гормона (>5,5 мкМЕ/мл), в связи, с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы препарат Аденурик® следует назначать с осторожностью.

Препарат Аденурик® содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с дефицитом лактазы, наследственной непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

При приеме препарата Аденурик® возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения препарата Аденурик® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг и 120 мг.

Упаковка:

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из ПВХ/Аклар/фольга алюминиевая.

По 2, 4 или 6 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Лекарственное средство хранить в недоступном для детей месте. Срок годности:

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-003746 Дата регистрации: 20.07.2016 Дата окончания действия: 20.07.2021 Владелец Регистрационного удостоверения: Берлин-Хеми, АГ Германия Производитель:   Представительство:   БЕРЛИН-ХЕМИ/МЕНАРИНИ ФАРМА ГмбХ Германия Дата обновления информации:   04.02.2017 Иллюстрированные инструкции

Состав

Действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фебуксостату 80 мг или 120 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты.

Показания

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и / или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

АДЕНУРИК ® 120 МГ

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

АДЕНУРИК ® показан взрослым пациентам.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любой другой вспомогательного вещества препарата.

Способ применения и дозы

6 мг / дл (357 мкмоль / л) после 2-4 недель лечения дозу АДЕНУРИКУ ® можно повысить до

120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Применение АДЕНУРИКУ ® следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.

Почечная недостаточность. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.

Нарушение функции печени. Исследование эффективности и безопасности фебуксостату у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Подагра При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛП) . С опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.

Пациенты летного возраста. Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

способ применения

Для перорального применения.

АДЕНУРИК ® применяется перорально независимо от приема пищи.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациентов, применявших дозу от 10 до 300 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкий и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеследующей таблице указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания) классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от

≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте по пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте развития побочных реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 1.

Побочные реакции, которые наблюдались в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой.

Классы систем органов	Побочные реакции по частоте
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко панцитопения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы	Редко анафилактические реакции *, гиперчувствительность к препарату *
Со стороны эндокринной системы	Нечасто: повышение уровня тиреостимулирующие гормона крови
Со стороны органов зрения	Редко затуманенное зрение
Со стороны питания и обмена веществ	Часто ***: обострение (приступы) подагры Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия
Со стороны психики	Нечасто: снижение либидо, бессонница Редко нервозность
Со стороны нервной системы и органов чувств	Часто головная боль Нечасто: головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкуса, повышение болевого порога, ослабление обоняния
Со стороны органа слуха и равновесия	Редко: шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто фибрилляция предсердий, сердцебиение, отклонения от нормы на ЭКГ. Для дозирования 120 мг блокада левой ножки пучка Гиса (см. «Синдром лизиса опухоли»), желудочковая тахикардия (см. «Синдром лизиса опухоли»)
Со стороны сосудистой системы	Нечасто: артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара. Для дозирования 120 мг кровотечения (см. «Синдром лизиса опухоли»)
Со стороны дыхательной системы	Нечасто одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель
Со стороны пищеварительной системы	Часто диарея **, тошнота Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике Редко панкреатит, язвы в области рта
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто: нарушение функции печени ** Нечасто желчекаменная болезнь Редко гепатит, желтуха * печеночная недостаточность *
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани	Часто высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения) Нечасто дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистый сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезные высыпания Редко токсический эпидермальный некролиз *, синдром Стивенса-Джонсона *, ангионевротический отек *, реакции на препарат, шо сопровождаются эозинофилией и системными симптомами * генерализованные высыпания (серьезные) * эритема, эксфолиативный высыпания, фолликулярные высыпания, везикульозни высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания * эритематозные высыпания, кореподобная высыпания, алопеция, повышенная потливость
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Нечасто боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит Редко рабдомиолиз * скованность суставов, костно-мышечная скованность
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакиурия, протеинурия Редко тубулоинтерстициальный нефрит * настойчивые позывы к мочеиспусканию
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Редко эректильная дисфункция
Со стороны организма в целом	Часто отеки Нечасто повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди Редко жажда
Дополнительные методы исследований	Нечасто: повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови Редко: повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах посмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовали терапии наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакологические свойства» по частоте обострений (приступов) подагры, наблюдавшиеся в фазе ИИИ индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

Описание отдельных побочные реакции

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции / шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуется прогрессирующим кожным высыпаниям с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированными макулопапулезная сыпь, генерализованного или эксфолиативного высыпания, тромбоцитопения и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтестициальний нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостату рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы ИИИ FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 22 (6, 4%) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно в 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени. В целом в ходе исследования FLORENCE каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения АДЕНУРИКУ ® пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. Табл.1).

Со стороны сердца

Нечасто блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы:

Иногда: кровотечения.

Сообщение о возможных побочных реакциях

Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет наблюдение за соотношением польза / риск в отношении данного лекарственного средства.

Передозировка

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Ограниченный опыт применения фебуксостату во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода / новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона / плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеизложенным применения фебуксостату противопоказано при беременности.

Неизвестно, проникает фебуксостат в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. В связи с вышеизложенным применения фебуксостату в период кормления грудью противопоказано.

фертильность

Исследование фертильности на животных в дозе 48 мг / кг / сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие АДЕНУРИКУ ® на организм человека неизвестна.

Дети

Применение фебуксостату детям (в возрасте до 18 лет) не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостату сравнению с группой аллопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists "Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC), в т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS . Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC), о которых сообщалось в исследованиях, в комбинированных исследованиях фазы ИИИ (исследование APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостату и аллопуринола в соответствии. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений, о которых сообщалось, составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостату и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостату отсутствовал. Факторы риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие в результате атеросклероза и / или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП, и применяют АДЕНУРИК ® , при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия на лекарственные средства / гиперчувствительность. В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергические реакции / реакции гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острых анафилактических реакций / шока. В большинстве случаев они наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостату. В нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и / или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах гиперчувствительности / аллергии, а также за ними следует наблюдать по развитию таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций / реакций гиперчувствительности, синдром Стивенса-Джонсона в том числе, применение фебуксостату надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента имели место аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции / шок, то повторное назначение фебуксостату противопоказано.

Обострение (нападение) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа на фоне применения фебуксостату лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостату частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложения ксантинов. У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леш-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании АДЕНУРИКУ ® при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостату при таком состоянии препарат не показан пациентам.

Меркаптопурин / азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые получают меркаптопурин / азатиоприн.

Если одновременного применения нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурину или азатиоприна для уникненння возможных гематологических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостату этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.

Теофиллин.

Однократное одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентраций теофиллина в плазме крови. Данных о дозы фебуксостату 120 мг нет.

Заболевания печени. В ходе комбинированной фазы ИИИ клинических исследований, 5,0% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостату и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы. В 5,5% пациентов, получавших фебуксостат течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл), поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы / галактозы препарат противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушение четкости зрения на фоне применения фебуксостату, поэтому пациентам, которые применяют АДЕНУРИК ® , рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых явлений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин / азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазы, и его одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприн не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследование взаимодействия фебуксостату с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазы не проводилось.

Данных по безопасности их одновременного применения при цитотоксической терапии нет.

В ходе исследования у пациентов с СЛП с несколькими режимами химиотерапии предназначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственный препарат-лекарственный препарат и лекарственный препарат-заболевание не исследовались. Поэтому возможны взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, совместно назначаются исключать нельзя.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro . В ходе исследования у здоровых добровольцев, параллельное введение 120 мг фебуксостату 1 раз в сутки и однократной дозы росиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику росиглитазона и его метаболита N-дезметил росиглитазона, демонстрирующий, что фебуксостат не угнетает CYP2C8 фермент in vivo . Таким образом, одновременное введение фебуксостату и розиглитазон или других CYP2C8 субстратов не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостату с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетение ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты показали, что одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Фебуксостат в дозе 80 мг может применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных о дозы фебуксостату 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостату зависит от активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут изменять вывода фебуксостату. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостату и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостату (C max (максимальная концентрация) составляет 28%, AUC (площадь под кривой) - 41%, t 1/2 (период полувыведения) - 26%). В ходе клинических исследований применения напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Таким образом, фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.

Ингибиторы глюкуронизации.

Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостату. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксотату в плазме крови.

Колхицин / индометацин / гидрохлоротиазид / варфарин.

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не нужно менять дозу фебуксостату при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостату с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостату (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VИИ.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6.

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг АДЕНУРИКУ ® , наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабой угнетающее действие фебуксостату in vivo .

Таким образом, при одновременном применении фебуксостату и субстратов CYP2D6 нет необходимости менять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается торможение всасывания фебуксостату (примерно на 1:00) и уменьшение С max на 32%, однако AUC фебуксостату существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазолу. Его терапевтическое действие связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновий ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетение) in vitroсоставляет менее 1 нМ. Было показано, что фебуксостат значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата АДЕНУРИК ® была подтверждена в фазе ИИИ трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы ИИИ АДЕНУРИК ® более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы III, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата АДЕНУРИК ® , первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг / дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостату с контролем плацебо и аллопуринола фазы ИИИ (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего были рандомизированы 1072 пациентов: плацебо (n = 134), АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), АДЕНУРИК ® 240 мг 1 раз в сутки (n = 134) и аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n = 258) пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10) пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л) (см. табл. 2 и рис. 1).

Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостату с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы ИИИ было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего были рандомизированы 760 пациентов: АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов - АДЕНУРИК ®80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки - по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержке сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

В табл. 2 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 2

<6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) при трех последних ежемесячных визитов

1 Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n = 509), в ходе анализа были объединены.

* P <0,001 по сравнению с аллопуринолом, # p <0,001 по сравнению с дозой 80 мг.

АДЕНУРИК ® быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обеих основных исследованиях фазы ИИИ.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных основных исследований (фаза iii)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и <2,0 мг / дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза выше от максимально рекомендованной.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированное контролируемое исследование фазы III, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостату в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего были рандомизированы 2269 пациентов: АДЕНУРИК ® 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл / мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) в последний визит составила 45% для фебуксостату 40 мг, 67% для фебуксостату 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл). Таким пациентам, рандомизированное в группу аллопуринола дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРИКУ ® в 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг один раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6,0 мг / дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты

≥ 10 мг / дл

Выходная концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты ≥10 мг / дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты менее 6 мг / дл в последние 3 визиты) была достигнута в группах АДЕНУРИКУ ® в 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг / дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг / дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки ̶ 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз в сутки ̶ 31% (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46% до 55% пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивалась с обеими терапевтическими группами, применяли фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении обострений подагры (исследование APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6,0 мг / дл, <5,0 мг / дл или <4, 0 мг / дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг / дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся лечения приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждающихся в лечении приступов подагры, между группами, применяли фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C 02-021). Исследование EXCEL является трехлетним, открытым, Мультицентровое, рандомизированное, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы III, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы ИИИ (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145) . Примерно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалось. Пациенты, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты в которых при трехкратном последовательном измерении составляли> 6,0 мг / дл, были исключены из исследования.

Уровни концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, в 91% и 93% пациентов, сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6,0 мг / дл 36- м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения в менее чем 4% пациентов, нуждающихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяца и 30-36 месяца (то есть более чем в 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

В 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечения фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофусы.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, Мультицентровое, расширенным исследованием безопасности фазы II, который проводился с участием пациентов, закончивших 4 недельный прием фебуксостату с двойным слепым дозировкой в ​​испытании TMX-01-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. В 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл коррекция дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) во время последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой из групп по дозе фебуксостату.

В фазе ИИИ клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРИКУ ® для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРИК ® продемонстрировал лучшую и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1: 1), двойное слепое, опорное исследования фазы III, проведенное для сравнения АДЕНУРИКУ ® в дозе 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200-300 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Избранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказы. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC), с первого по восьмой день каждая.

К исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию и имели средний / высокий степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1 8 (мгхч / дл) было значительно ниже при приеме АДЕНУРИКУ ® (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 ; p = .0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении АДЕНУРИКУ ® , начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по средним содержанием сывороточного креатинина (%) между АДЕНУРИКОМ ® и аллопуринолом не было

(-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 ; p = 0, 0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9,2% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,875 ; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,994 ; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРИК ® продемонстрировал лучшую и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения АДЕНУРИКУ ® и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостату не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Доклинические данные по безопасности

Описанные эффекты препарата наблюдались в ходе клинических исследований при экспозиции, во много раз превышает максимальную экспозицию у человека.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Статистически достоверное повышение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря (переходно-клеточной папилломы и карциномы) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы (примерно в 11 раз превышала экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Вероятного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не обнаружено. Указанные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.

В стандартных исследованиях на генотоксичность не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостату.

Фебуксостат в дозах 48 мг / кг / сут перорально не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

Данных о нарушении фертильности, тератогенные эффекты или вредное воздействие на плод не было получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для самки с последующим уменьшением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека, тератогенных эффектов препарата отмечено не было.

Фармакокинетика. У здоровых добровольцев С max и AUC увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостату не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2) фебуксостату составлял примерно 5-8 часов.

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики / фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли АДЕНУРИК ® в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, является хорошей моделью для оценки фармакокинетики / фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывания. Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) - 1,0-1,5 часа) и хорошо (84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг / мл и 5,0-5,3 мкг / мл. Абсолютное биодоступность фебуксостату не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С maxуменьшалась на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V ss / F) для фебуксостату меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов фебуксостату; 3 из них были обнаружены у человека в плазмы крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYРА1, CYРА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема внутрь 14 С-фебуксостату в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостату (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостату (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРИКУ ® в дозе 80 мг не было отмечено изменений С maxфебуксостату у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг / час / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг / час / мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. C max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Нарушение функции печени. При многократном применении АДЕНУРИКУ ® в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С max и AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов с легкой и средней (класс А и класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ ® не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ ® С max и AUC фебуксостату у женщин были на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостату в зависимости от пола не нужна.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Купить Аденурик 80 мг упаковка 28 таблеток c доставкой в Москве Вы можете прямо сейчас. Перед заказом обязательно ознакомьтесь с условиями доставки . Доставка Adenuric 80 mg №28 по Москве и России выполняется в максимально короткие сроки.

Аденурик (Adenuric) - препарат, активное действующее вещество Фебуксостат (Febuxostat). Выпускается в форме таблеток по 80 и 120 миллиграмм . Используется для лечения длительной гиперурикемии (высокий уровень мочевой кислоты или «уратов» в крови), подагрического артрита. Гиперурикемия может часть приводит к отложению кристаллов уратов и их застройке в суставы и почки. Заболевание, когда это происходит в суставах и вызывает боль известно как «подагра». Adenuric используется у пациентов, у которых уже есть признаки наличия кристаллов, в том числе подагрический артрит (воспаление и боль в суставах) или тофусов («камни», большие отложения кристаллов уратов, которые могут вызвать повреждение сустава и повреждение кости).

Стандартный способ применения:

Стандартная дозировка составляет 80 мг, принимается один раз в день.

При уровне мочевой кислоты 6 мг/децилитр суточная доза может составлять 120 мг.

Время приема препарата не зависит от приема пищи.

ОПИСАНИЕ ПРЕПАРАТА АДЕНУРИК (ADENURIC), ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

Наименование: Аденурик

Торговое наименование: Adenuric

Активное действующее вещество: Фебуксостат (Febuxostat)

Производитель: Menarini Luxembourg SA

Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой, по 80 мг и 120 мг

Показания:

Adenuric используется для лечения длительной гиперурикемии (высокий уровень мочевой кислоты или «уратов» в крови). Гиперурикемия может привести к формированию кристаллов уратов и застройке в суставы и почки. Когда это происходит в суставах и вызывает боль, она известна как «подагра». Adenuric используется у пациентов, у которых уже есть признаки наращивания кристаллов, в том числе артрит (боль и воспаление в суставах) или тофусов («камни», большие отложения кристаллов уратов, которые могут вызвать повреждение сустава и повреждение кости).

Фармакокинетика:

Фебуксостат быстро и хорошо всасывается после приема внутрь. Хотя прием препарата вместе с жирной пищей способствует понижению концентрации его в крови, большого клинического значения это не имеет, и считается, что фебуксостат можно принимать и вне, и во время приема пищи. Связывание с белками плазмы почти 100%. Фебуксостат интенсивно метаболизируется системой энзимов уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз(UDPGT), период полувыведения — 5-8 часов, одна половина препарата выводится с мочой, другая — с калом.

Действие:

Аденурик уменьшает образование мочевой кислоты в организме. Таким образом, снижая уровень мочевой кислоты в моче, снижается риск образования мочевых камней. Кроме того, препарат снижает уровень мочевой кислоты в других жидкостях организма, таким образом предотвращая болезненные отложения кристаллов мочевой кислоты на суставах (подагра).

Особенности применения:

Общая доза препарата не должна превышать назначенную врачом. Принимать лекарство стоит запивая стаканов воды. Длительность применения зависит от характера заболевания и определяется лечащим врачом. Случаев передозировки не известно если препарат принимается строго по предписанию врача. Если вы сомневаетесь, проконсультируйтесь с врачом. Врачом могут устанавливаться дозы, которые могут отличаться от рекомендаций в листке-вкладыше к препарату. Врач принимает решение индивидуально, поэтому вы должны применять лекарство в соответствии с его указаниями.

Противопоказания:

Часто: повышенная чувствительность к компонентам препарата, трансплантация органов (состояние после).

При определенных обстоятельствах (обсудить это со своим врачом):

Ишемическая болезнь сердца (нарушение кровоснабжения сердечной мышцы);

Сердечная недостаточность;

Нарушение функций печени;

Заболевания щитовидной железы

Синдром Лёша — Нихена (врожденный дефект фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы);

Дети и подростки в возрасте до 18 лет: препарат не следует использовать.

Беременность: не применяется.

Не смотря на наличие противопоказания, в ряде случае препарат всё же назначается по решению врача так как терапевтический эффект от препарата может быть больше, чем риск того, что включает в себя применение при противопоказании сам по себе.

Примечания:

Возможна аллергия на один из компонентов, например, карбоксиметилцеллюлозу (ЕС E 466)

Так же могут быть лекарства, взаимодействие которых с фебуксостатом не желательны. Сообщите вашему лечащему врачу информацию о том какие еще медицинские препараты вы принимаете. Это также относится и к лекарствам, которые вы покупаете самостоятельно, используете только время от времени или использовали их некоторое время назад.

Состав и форма выпуска

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фебуксостату 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е172).

Форма выпуска:

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в картонной коробке.

Показания

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и / или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любой другой вспомогательной вещества препарата.

Дозировка

Рекомендуемая доза Аденурику составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг / дл (357 мкмоль / л) после 2-4 недель лечения, дозу Аденурику можно повысить до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект лекарственного средства оказывается достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность. Больным с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен. Исследование эффективности и безопасности фебуксостату у больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Больные летного возраста. Для этой категории больных коррекция дозы не нужна.

Больные, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостату этой категории больных нет, поэтому применение препарата не показано.

Побочные действие

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового надзора были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкий и средняя степень тяжести. При постмаркетингового надзора были сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В следующей таблице указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания), наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 <1/10), часто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 к <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы	Редко панцитопения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы	Редко анафилактические реакции *, гиперчувствительность к препарату *
Со стороны питания и обмена веществ	Часто обострения (приступы) подагры Нечасто сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела Редко снижение массы тела, повышение аппетита, потеря аппетита
Со стороны психики	Нечасто снижение либидо, бессонница Редко нервозность
Со стороны нервной системы и органов чувств	Часто головная боль Нечасто головокружение, парестезии, сонливость, изменение вкуса, снижение чувствительности кожи
Со стороны органов слуха и лабиринта	Редко шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто фибрилляция предсердий, сердцебиение, отклонения от нормы на ЭКГ, артериальная гипертензия, приливы
Со стороны дыхательной системы	Нечасто одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель
Со стороны пищеварительной системы	Часто диарея **, тошнота Нечасто боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике Редко панкреатит, язвы в области рта
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто нарушения функции печени ** Нечасто желчекаменная болезнь Редко гепатит, желтуха *
Со стороны кожи и ее производных	Часто высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения) Нечасто дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистый высыпания, папулезные высыпания Редко синдром Стивенса-Джонсона, генерализованные высыпания (серьезные), эритема, эксфолиативный высыпания, фолликулярные высыпания, везикульозни высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания, эритематозные высыпания, кореподобная высыпания, алопеция, повышенная потливость
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Нечасто боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит Редко скованность суставов, скелетно-мышечная скованность
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакиурия, протеинурия Редко тубулоинтерстициальный нефрит *, частые позывы к мочеиспусканию
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Редко нарушение эрекции
Со стороны организма в целом	Часто отеки Нечасто повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди Редко жажда.
Дополнительные методы исследований	Нечасто повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови Редко повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах посмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии наблюдались в ходе клинических исследований, развивались чаще у больных, получавших сопутствующую терапию колхицином.

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и анафилактические реакции / шок. Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется прогрессирующим кожным высыпанием с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрирована макулопапулезная сыпь, генерализованного или эксфолиативного высыпания, тромбоцитопенией и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтестициальний нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. Как и в случае с другими препаратами для лечения подагры, при применении фебуксостату рекомендуется проводить профилактику острых приступов подагры.

Передозировка

Сообщений о передозировке не было. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Особые указания

Сердечно-сосудистые заболевания. Фебуксостат не рекомендуется применять больным ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточности.

Аллергия на лекарственные средства / гиперчувствительность. В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергические реакции / реакции гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона и острые анафилактические реакции / шок. В большинстве случаев они наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостату. В нескольких больных наблюдались нарушения функции почек и / или гиперчувствительность к аллопуринола в анамнезе. В некоторых случаях тяжелые побочные реакции гиперчувствительности привлекали почки и печень. Больные должны быть проинформированы о симптомах гиперчувствительности / аллергии, а также за ними следует наблюдать по развитию таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций / реакций гиперчувствительности применение фебуксостату надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у больного имели место аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции / шок, то повторное назначение фебуксостату противопоказано.

Обострение (нападение) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Как и другие лекарственные средства, снижающие уровень уратов, фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры. При развитии приступа на фоне применения фебуксостату лечение продолжают.Одновременно проводят соответствующую терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостату частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложения ксантинов. Как и в случае с другими лекарственными средствами, снижающими уровень уратов, у больных с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Через ограниченность опыта применения фебуксостату при таком состоянии препарат не показан больным.

Меркаптопурин / азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять больным, получающим меркаптопурин / азатиоприн.

Заболевания печени. В 5,0% больных, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостату и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы. В 5,5% больных, получавших фебуксостат течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл), поэтому препарат следует с осторожностью назначать больным с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы / галактозы препарат противопоказан.

СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ РАБОТЕ С ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Были сообщения о развитии сонливости, головокружение, парестезии и нарушение четкости зрения на фоне применения фебуксостату, поэтому больным, которые применяют Аденурик ® , рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых явлений.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ

Ограниченный опыт применения фебуксостату во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода / новорожденного. В ходе исследований на животных не было замечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона / плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеприведенным применения фебуксостату противопоказано во время беременности.

Неизвестно, проникает фебуксостат в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и выявляет негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. В связи с вышеприведенным применения фебуксостату в период кормления грудью противопоказано.

ДЕТИ

Применение фебуксостату детям показано через отсутствие опыта его применения в педиатрии.

Взаимодействие

Меркаптопурин / азатиоприн. Отдельных исследований взаимодействия фебуксостату с меркаптопурином и азатиоприном не проводилось, но известно, что подавление ксантиноксидазы сопровождается повышением уровня меркаптопурина и азатиоприна. Поскольку фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, его одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприном не рекомендуется.Исследование взаимодействия фебуксостату с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось, и данных по безопасности их одновременного применения нет.

Теофиллин. Отдельных исследований взаимодействия фебуксостату с теофиллином не проводилось, но известно, что подавление ксантиноксидазы может сопровождаться повышением уровня теофиллина (были сообщения о подавлении метаболизма теофиллина при наличии других ингибиторов ксантиноксидазы). Поэтому необходимо с осторожностью назначать фебуксостат больным, получающим теофиллин. При одновременном применении необходимо контролировать уровень теофиллина.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостату зависит от активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут изменять вывода фебуксостату. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостату и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостату (C Max (максимальная концентрация) составляет 28%, AUC (площадь под кривой) - 41%, t 1/2 (период полувыведения) - 26%). В ходе клинических исследований применения напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций. Таким образом, фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.

Ингибиторы глюкуронизации. Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостату. У больных, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксотату в плазме крови. У здоровых добровольцев применение фебуксостату (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияло на фармакокинетику варфарина. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VII.

можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.Также не нужно менять дозу фебуксостату при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.Одновременное применение фебуксостату с варфарином не требует изменения дозы последнего.Применение фебуксостату (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VИИ.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, которые одновременно получали фебуксостат и дезипрамин, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабой притесняют тельную действие фебуксостату in vivo . Таким образом, при одновременном применении фебуксостату и субстратов CYP2D6 нет необходимости менять их дозы.

Антацидные средства. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается торможение всасывания фебуксостату (примерно на 1 час) и уменьшение С max на 32%, однако AUC фебуксостату существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Фармдействие

Фармакодинамика . Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазолу. Его терапевтическое действие связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновий ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетение) in vitro составляет менее 1 нМ. Было показано, что фебуксостат значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, как гуаниндезаминаза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, пуриннуклеозид-фосфорилаза.

Фармакокинетика. У здоровых добровольцев С max и AUC увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 30 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостату не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2) фебуксостату составлял примерно 5-8 часов.

Всасывания. Фебуксостат быстро (T Max (время достижения максимальной концентрации) - 1,0-1,5 часа) и хорошо (84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг / мл и 5,0-5,3 мкг / мл.Абсолютное биодоступность фебуксостату не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С maxуменьшалась на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом препарат можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V SS / F) для фебуксостату меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконілтрансферази (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболиты фебуксостату; 3 из них были обнаружены у человека в плазмы крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYРА1, CYРА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14 С-фебуксостату в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостату (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостату (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Особые группы больных.

Почечная недостаточность. При многократном применении в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостату у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с больными с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалось примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг / час / мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг / час / мл у больных с тяжелой почечной недостаточностью. C Max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако больным с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Нарушение функции печени. При многократном применении в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С max и AUC фебуксостату и его метаболитов у больных с легкой и средней (класс А и класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с больными с нормальной функцией печени. Исследования лекарственного средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостату не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитов у больных пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении лекарственного средства С max и AUC фебуксостату у женщин были на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированы по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостату зависимости от пола не требуется.

Условия хранения

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Обратите внимание!

Это описание препарата Аденурик есть упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).

Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.