Меню
Бесплатно
Регистрация
Главная  /  Профилактика  /  Анализ на мутации гена муковисцидоза. B-Муковисцидоз. Мутации гена и их проявления. Больные муковисцидозом в подростковом возрасте

Анализ на мутации гена муковисцидоза. B-Муковисцидоз. Мутации гена и их проявления. Больные муковисцидозом в подростковом возрасте

– тяжелое врожденное заболевание, проявляющееся поражением тканей и нарушением секреторной деятельности экзокринных желез, а также функциональными расстройствами, прежде всего, со стороны дыхательной и пищеварительной систем. Отдельно выделяют легочную форму муковисцидоза. Кроме нее встречаются кишечная, смешанная, атипичная формы и меконивая непроходимость кишечника. Легочной муковисцидоз проявляется в детском возрасте приступообразным кашлем с густой мокротой, обструктивным синдромом повторными затяжными бронхитами и пневмониями, прогрессирующим расстройством дыхательной функции, приводящим к деформации грудной клетки и признакам хронической гипоксии. Диагноз устанавливается по данным анамнеза, рентгенографии легких, бронхоскопии и бронхографии, спирометрии, молекулярно-генетического тестирования.

МКБ-10

E84 Кистозный фиброз

Общие сведения

– тяжелое врожденное заболевание, проявляющееся поражением тканей и нарушением секреторной деятельности экзокринных желез, а также функциональными расстройствами, прежде всего, со стороны дыхательной и пищеварительной систем.

Изменения при муковисцидозе затрагивают поджелудочную железу, печень, потовые, слюнные железы, кишечник, бронхолегочную систему. Заболевание наследственное, с аутосомно-рецессивным наследованием (от обоих родителей-носителей мутантного гена). Нарушения в органах при муковисцидозе возникают уже во внутриутробную фазу развития, а с возрастом пациента прогрессивно нарастают. Чем раньше проявился муковисцидоз, тем тяжелее течение заболевания, и тем серьезнее может быть его прогноз. В связи с хроническим течением патологического процесса, пациентам с муковисцидозом необходимо постоянное лечение и наблюдение специалиста.

Причины и механизм развития муковисцидоза

В развитии муковисцидоза ведущими являются три основных момента: поражение желез внешней секреции, изменения со стороны соединительной ткани, водно-электролитные нарушения. Причиной муковисцидоза служит генная мутация, в результате которой нарушается строение и функции белка МВТР (трансмембранного регулятора муковисцидоза), участвующего в водно-электролитном обмене эпителия, выстилающего бронхопульмональную систему, поджелудочную железу, печень, желудочно-кишечный тракт, органы репродуктивной системы.

При муковисцидозе изменяются физико-химические свойства секрета экзокринных желез (слизи, слезной жидкости, пота): он становится густым, с повышенным содержанием электролитов и белка, практически не эвакуируется из выводных протоков. Задержка вязкого секрета в протоках вызывает их расширение и формирование мелких кист, в наибольшей степени бронхолегочной и пищеварительной системах.

Электролитные нарушения связаны с высокой концентрацией кальция, натрия и хлора в секретах. Застой слизи приводит к атрофии (усыханию) железистой ткани и прогрессирующему фиброзу (постепенному замещению ткани железы - соединительной тканью), раннему появлению склеротических изменений в органах. Осложняет положение развитие гнойного воспаления в случае вторичного инфицирования.

Поражение бронхолегочной системы при муковисцидозе происходит вследствие затруднения отхождения мокроты (вязкая слизь, нарушение функции мерцательного эпителия), развития мукостаза (застоя слизи) и хронического воспаления. Нарушение проходимости мелких бронхов и бронхиол лежит в основе патологических изменений органов дыхания при муковисцидозе. Бронхиальные железы со слизисто – гнойным содержимым, увеличиваясь в размерах, выпячиваются и перекрывают просвет бронхов. Формируются мешотчатые, цилиндрические и «каплевидные» бронхоэктазы, образуются эмфизематозные участки легкого, при полной обтурации бронхов мокротой – зоны ателектаза , склеротические изменения ткани легкого (диффузный пневмосклероз).

При муковисцидозе патологические изменения в бронхах и легких осложняются присоединением бактериальной инфекции (золотистого стафилококка, синегнойной палочки), абсцедированием (абсцесс легкого), развитием деструктивных изменений. Это связано с нарушениями в системе местного иммунитета (снижение уровня антител, интерферона, фагоцитарной активности, изменение функционального состояния эпителия бронхов).

Кроме бронхолегочной системы при муковисцидозе отмечается поражение желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени.

Клинические формы муковисцидоза

Муковисцидоз характеризуется многообразием проявлений, которые зависят от выраженности изменений в тех или иных органах (железах внешней секреции), наличия осложнений, возраста пациента. Встречаются следующие формы муковисцидоза:

  • легочная (муковисцидоз легких);
  • кишечная;
  • смешанная (поражаются одновременно органы дыхания и пищеварительный тракт);
  • мекониевая непроходимость кишечника ;
  • атипичные формы, связанные с изолированными поражениями отдельных желез внешней секреции (цирротическая, отечно – анемическая), а также стертые формы.

Деление муковисцидоза на формы условно, так как при преимущественном поражении респираторного тракта наблюдаются и нарушения органов пищеварения, а при кишечной форме развиваются изменения со стороны бронхолегочной системы.

Главным фактором риска в развитии муковисцидоза является наследственность (передача дефекта белка МВТР - муковисцидозного трансмембранного регулятора). Начальные проявления муковисцидоза наблюдаются обычно в самом раннем периоде жизни ребенка: в 70 % случаев обнаружение происходит в первые 2 года жизни, в более старшем возрасте гораздо реже.

Легочная (респираторная) форма муковисцидоза

Респираторная форма муковисцидоза проявляется в раннем возрасте и характеризуется бледностью кожного покрова, вялостью, слабостью, малой прибавкой в весе при нормальном аппетите, частыми ОРВИ . У детей наблюдается постоянный приступообразный, коклюшеподобный кашель с густой слизисто – гнойной мокротой, повторные затяжные (всегда двухсторонние) пневмонии и бронхиты , с выраженным обструктивным синдромом. Дыхание жесткое, прослушиваются сухие и влажные хрипы, при обструкции бронхов - сухие свистящие хрипы. Существует вероятность развития инфекционно-зависимой бронхиальной астмы .

Нарушения дыхательной функции могут неуклонно прогрессировать, вызывая частые обострения, нарастание гипоксии, симптомов легочной (одышка в состоянии покоя, цианоз) и сердечной недостаточности (тахикардия , «легочное сердце », отеки). Возникает деформация грудной клетки (килевидная , бочкообразная или воронкообразная), изменение ногтей в виде часовых стекол и концевых фаланг пальцев по форме барабанных палочек. При длительном течении муковисцидоза у детей обнаруживается воспаление носоглотки: хронический синусит, тонзиллит , полипы и аденоиды . При значительных нарушениях функции внешнего дыхания наблюдается сдвиг в кислотно-щелочном равновесии в сторону ацидоза.

Если легочная симптоматика сочетается с внелегочными проявлениями, то говорят о смешанной форме муковисцидоза. Она характеризуется тяжелым течением, встречается чаще других, сочетает в себе легочные и кишечные симптомы заболевания. С первых дней жизни наблюдаются тяжелые повторные пневмонии и бронхиты затяжного характера, постоянный кашель, расстройство пищеварения.

Критерием тяжести течения муковисцидоза принято считать характер и степень поражения респираторного тракта. В связи с этим критерием при муковисцидозе выделяют четыре стадии поражения дыхательной системы:

  • I стадия характеризуется непостоянными функциональными изменениями: сухим кашлем без мокроты, незначительной или умеренной одышкой при физической нагрузке.
  • II стадия связана с развитием хронического бронхита и проявляется кашлем с отделением мокроты, умеренной одышкой, усиливающейся при напряжении, деформацией фаланг пальцев рук, влажными хрипами, выслушивающимися на фоне жесткого дыхания.
  • III стадия сопряжена с прогрессированием поражений бронхопульмональной системы и развитием осложнений (ограниченного пневмосклероза и диффузного пневмофиброза, кист, бронхоэктазов, выраженной дыхательной и сердечной недостаточности по правожелудочковому типу («лёгочное сердце»).
  • IV стадия характеризуется тяжелой сердечно - легочной недостаточностью, приводящей к летальному исходу.

Осложнения муковисцидоза

Диагностика муковисцидоза

Своевременно поставленный диагноз при муковисцидозе очень важен в плане прогноза жизни больного ребенка. Легочную форму муковисцидоза дифференцируют с обструктивным бронхитом , коклюшем , хронической пневмонией иного генеза, бронхиальной астмой; кишечную форму - с нарушениями кишечного всасывания, возникающими при целиакии, энтеропатии , дисбактериозе кишечника, дисахаридазной недостаточности.

Постановка диагноза муковисцидоза предусматривает:

  • Изучение семейно-наследственного анамнеза, ранних признаков заболевания, клинических проявлений;
  • Общий анализ крови и мочи;
  • Копрограмму - исследование кала на наличие и содержание жира, клетчатки, мышечных волокон, крахмала (определяет степень ферментативных нарушений желез пищеварительного тракта);
  • Микробиологическое исследование мокроты;
  • Бронхографию (обнаруживает наличие характерных «каплевидных» бронхоэктазов, пороков бронхов)
  • Бронхоскопию (выявляет присутствие в бронхах густой и вязкой мокроты в виде нитей);
  • Рентгенография легких (выявляет инфильтративные и склеротические изменения в бронхах и легких);
  • Спирометрию (определяет функциональное состояние легких путем измерения объема и скорости выдыхаемого воздуха);
  • Потовый тест - исследование электролитов пота - основной и наиболее информативный анализ на муковисцидоз (позволяет выявить высокое содержание ионов хлора и натрия в поте пациента с муковисцидозом);
  • Молекулярно-генетическое тестирование (анализ крови или образцов ДНК на наличие мутаций гена муковисцидоза);
  • Пренатальную диагностику - обследование новорожденных на генетические и врожденные заболевания.

Лечение муковисцидоза

Поскольку муковисцидоза, как заболевания наследственного характера, нельзя избежать, то своевременное диагностирование и компенсирующая терапия приобретают первостепенное значение. Чем раньше начато адекватное лечение муковисцидоза, тем больше шансов выжить появляется у больного ребенка.

Интенсивная терапия при муковисцидозе проводится пациентам с дыхательной недостаточностью II-III степени, деструкцией легких, декомпенсацией «легочного сердца», кровохарканьем. Хирургическое вмешательство показано при тяжелых формах кишечной непроходимости, подозрении на перитонит, легочном кровотечении.

Лечение муковисцидоза большей частью симптоматическое, направлено на восстановление функций дыхательного и желудочно-кишечного тракта, проводится на протяжении всей жизни пациента. При преобладании кишечной формы муковисцидоза назначается диета с высоким содержанием протеинов (мясо, рыба, творог, яйца), с ограничением углеводов и жиров (можно только легко усваиваемые). Исключается грубая клетчатка, при лактазной недостаточности – молоко. Необходимо всегда подсаливать пищу, потреблять повышенное количество жидкости (особенно в жаркое время года), принимать витамины.

Заместительная терапия при кишечной форме муковисцидоза включает в себя прием препаратов, содержащих пищеварительные ферменты: панкреатин и др. (дозировка зависит от тяжести поражения, назначается индивидуально). Об эффективности лечения судят по нормализации стула, исчезновению болей, отсутствию нейтрального жира в кале, нормализации веса. Для снижения вязкости пищеварительных секретов и улучшения их оттока назначают ацетилцистеин.

Лечение легочной формы муковисцидоза направлено на снижение вызкости мокроты и восстановление проходимости бронхов, устранение инфекционно-воспалительного процесса. Назначают муколитические средства (ацетилцистеин) в виде аэрозолей или ингаляций , иногда ингаляции с ферментными препаратами (химотрипсин, фибринолизин) ежедневно в течение всей жизни. Параллельно с физиолечением применяют лечебную физкультуру , вибрационный массаж грудной клетки, позиционный (постуральный) дренаж. С лечебной целью проводят бронхоскопическую санацию бронхиального дерева с использованием муколитических средств (бронхоальвеолярный лаваж).

При наличии острых проявлений пневмонии, бронхита проводят антибактериальную терапию. Также используют метаболические препараты, улучшающие питание миокарда: кокарбоксилазу, калия оротат, применяют глюкокортикоиды, сердечные гликозиды.

Пациенты с муковисцидозом подлежат диспансерному наблюдению пульмонолога и участкового терапевта . Родственники или родители ребенка обучаются приемам вибрационного массажа, правилам ухода за больным. Вопрос о проведении профилактических прививок детям, страдающим муковисцидозом, решается индивидуально.

Дети с легкими формами муковисцидоза получают санаторное лечение. Пребывание детей, больных муковисцидозом, в дошкольных учреждениях лучше исключить. Возможность посещения школы зависит от состояния ребенка, но ему определяется дополнительный день отдыха в течение учебной недели, время на лечение и обследование, освобождение от экзаменационных испытаний.

Прогноз и профилактика муковисцидоза

Прогноз муковисцидоза крайне серьезен и определяется тяжестью заболевания (в особенности, легочного синдрома), временем появления первых симптомов, своевременностью диагностики, адекватностью лечения. Наблюдается большой процент летальных исходов (особенно у больных детей 1-го года жизни). Чем раньше у ребенка диагностирован муковисцидоз, начата целенаправленная терапия, тем вероятнее благоприятное течение. За последние годы средняя продолжительность жизни пациентов, страдающих муковисцидозом, увеличилась и в развитых странах составляет 40 лет.

Большое значение имеют вопросы планирования семьи, медико-генетическое консультирование пар, в которых есть больные муковисцидозом, диспансеризация больных этим тяжелым недугом.

Муковисцидоз – наследственное заболевание, поражающее экзокринные железы органов дыхательной и пищеварительной системы. За развитие болезни отвечает трансмембранный регулятор проводимости ионов Na и CI – ген, расположенный на длинном плече 7-ой хромосомы. Сегодня известно несколько сотен разновидностей его мутаций, приводящих к развитию неизлечимого заболевания с той или иной клинической картиной.

Название болезни произошло от сочетания слов «mucus», что в переводе означает «слизь», и «viscus» – «птичий клей», отличающийся особой вязкостью. Термин был введен в оборот в 1944 году, но сегодня он используется далеко не во всех странах. Муковисцидоз известен также как кистозный фиброз. Сложное и опасное заболевание передается по наследству от родителей к детям и может проявляться в любом возрасте. В большинстве случаев первые проявления болезни наблюдаются сразу после рождения и нарастают по мере ее прогрессирования.

Особенности течения муковисцидоза у взрослых

Муковисцидоз – неизлечимое заболевание, поражающее в основном легочную систему и органы желудочно-кишечного тракта. Мужчины и женщины в равной степени подвержены развитию болезни, если их родителям поставлен диагноз «муковисцидоз», или они являются носителем дефектного гена. Излечить болезнь на сегодняшний день не представляется возможным. Именно поэтому основная задача для врачей и самих пациентов – замедлить прогрессирование болезни и избежать развития осложнений. При своевременной диагностике муковисцидоза и грамотном оказании медицинской помощи продолжительность жизни больных в среднем составляет от 20 до 30 лет.

Отличия между течением болезни у мужчин и женщин заключаются лишь в особенностях работы некоторых систем их организма, пораженных муковисцидозом. Генетическое заболевание приводит к значительному повышению вязкости секретов, вырабатывающихся экзокринными железами. Так, у мужчин при муковисцидозе семенная жидкость становится вязкой и не может проходить через семявыносящий проток при эякуляции. В большинстве случаев это приводит к бесплодию.

Муковисцидоз у женщин

Генетическое заболевание не влияет на репродуктивную систему женского организма. Однако, вязкость слизи, покрывающей оболочку шейки матки, препятствует проникновению сперматозоидов и в разы затрудняет процесс оплодотворения. Женщина с таким диагнозом может забеременеть, но на это у нее уйдет намного больше времени, нежели у абсолютно здоровых представительниц прекрасного пола.

Стоит отметить, что при поставленном диагнозе и мужчины, и женщины должны с максимальной ответственностью подходить к вопросу планирования ребенка. Ведь от того, являются родители здоровыми, больны ли муковисцидозом, или же их ДНК содержит дефектный ген, зависит жизнь будущего малыша.

Возможна ли беременность при муковисцидозе?

Шеечная слизь в репродуктивной системе женского организма – это не только надежная защита от болезнетворных микроорганизмов, но и «ворота» для прохождения мужских половых клеток. У здоровых женщин густота шеечной слизи во время овуляции снижается, что способствует проникновению сперматозоидов и, соответственно, зачатию ребенка. У женщин, больных муковисцидозом, вязкость секрета репродуктивной системы повышена всегда, поэтому забеременеть им намного сложнее.

Муковисцидоз при беременности: возможные осложнения

По мере развития современной медицины в вопросах лечения муковисцидоза продолжительность жизни пациентов растет. И сегодня пациенты женского пола достигают детородного возраста и могут задумываться о создании собственной семьи и о детях. Больные муковисцидозом женщины вполне могут выносить малыша. Но при этом им необходимо постоянное наблюдение врача. Среди осложнений болезни при беременности стоит отметить:

  • Дыхательную недостаточность матери.

Прогрессируя, муковисцидоз с поражением легких проявляется различными деструктивными процессами. Одним из таких процессов является фиброз легких, при котором дыхательная поверхность органа уменьшается. При беременности по мере увеличения плода происходит сдавливание легких, пораженных фиброзным процессом, что и приводит к развитию опасного осложнения.

  • Сердечную недостаточность.

Фиброз легочной ткани приводит к увеличению размеров сердца, которое работает с повышенной силой, обеспечивая циркуляцию крови. Муковисцидоз у взрослых женщин, вынашивающих малыша может привести к развитию острой сердечной недостаточности в процессе родов.

  • Самопроизвольные выкидыши или неполноценное развитие плода.

Чрезмерная нагрузка на системы органов, пораженных муковисцидозом, может привести к кислородному голоданию плода или недостаточному поступлению в формирующийся организм питательных веществ.

Кроме того, больные муковисцидозом женщины при беременности более подвержены развитию сахарного диабета. Обусловлено это тем, что генетическое заболевание часто сопровождается поражением органов ЖКТ и, в частности, поджелудочной железы. Нарушения в работе органа, выполняющего как экзокринную, так и эндокринную функцию, приводят к снижению выработки гормона инсулина, отвечающего за нормализацию уровня сахара в крови. Недостаток инсулина и является первостепенной причиной развития сахарного диабета.

Если у одного из родителей поставлен диагноз «муковисцидоз», или кто-либо из них является носителем дефектного гена, вероятность родить здорового ребенка все же существует. Определить наличие такого гена у плода можно еще в первом триместре беременности. Если соответствующий анализ не был проведен в положенный срок, существует целый ряд диагностических процедур, проводимых сразу после рождения малыша или в любой из периодов его жизни.

Муковисцидоз у новорожденных

При таком заболевании как муковисцидоз симптомы могут проявляться сразу после рождения ребенка, в первый год его жизни, в дошкольном или подростковом возрасте. При рождении у малыша сразу может развиться кишечная непроходимость. В таком случае основным симптомом муковисцидоза является отсутствие отхождения мекония и появление признаков, связанных с нарушениями в работе пищеварительной системы, например, вздутия живота, рвоты, механической желтухи и др. У детей, питающихся грудным молоком матери, первые симптомы заболевания могут появиться после их перевода на искусственное вскармливание.

Больные муковисцидозом в подростковом возрасте

В некоторых случаях муковисцидоз с момента рождения ребенка может протекать бессимптомно. Первые признаки заболевания в таком случае появляются как в дошкольном, так и в подростковом возрасте. Огромную роль в лечении муковисцидоза у детей играет ранняя его диагностика. Поэтому, если кто-либо из родителей больной или является носителем дефектного гена, необходимо сообщить это врачу и пройти соответствующее обследование сразу после рождения малыша. Если родители не знают, являются ли они носителями мутантного гена CFTR, но в роду одного из них были случаи муковисцидоза у детей или взрослых, пройти обследование также необходимо.

CFTR – ген, являющийся трансмембранным регулятором муковисцидоза. Расположен он в 7 хромосоме. Его основная задача – кодировка синтеза специального белка, отвечающего за транспорт ионов хлора через мембрану клетки. Мутации в гене CFTR и являются единственной причиной развития муковисцидоза. Вариаций мутации данного гена насчитывается более пяти сотен, и каждая из них вызывает заболевание с различной степенью выраженности симптомов и скоростью прогрессирования.

Мутация гена CFTR и развитие муковисцидоза

Дефекты трансмембранного гена муковисцидоза приводят к нарушению химических процессов в клетках желез внешней секреции. Клетки начинают накапливать ионы хлора, что в свою очередь способствует активному присоединению ионов натрия. Такая реакция стимулирует скопление воды внутри клеток экзокринных желез, что приводит к обезвоживанию околоклеточных тканей. Ввиду подобных нарушений значительно повышается вязкость секрета, вырабатываемого экзокринными железами. Муковисцидоз у детей и взрослых поражает все железы внешней секреции, но наибольший вред заболевание наносит желудочно-кишечному тракту и бронхолегочной системе.

Передача гена от родителей детям

Муковисцидоз – исключительно наследственное заболевание, передающееся напрямую от родителей к детям. Случаи, когда оба родителя больны, довольно редки, поскольку у мужчин в большинстве случаев болезнь приводит к бесплодию, а у женщин значительно снижает шансы на успешное зачатие. Но часто мужчины и женщины даже не подозревают, что являются носителями дефектного гена CFTR.

В процессе зачатия при формировании клеток эмбриона соединяются двадцать три женских и двадцать три мужских хромосом. Ребенок при этом наследует генетическую информацию от обоих родителей. Если и мужчина, и женщина являются носителями дефектного гена, в 50% случаев дети также обретают этот ген, но не болеют муковисцидозом, в 25% являются полностью здоровыми, и еще в 25% случаев у них развивается унаследованное заболевание. Если один из родителей является носителем поврежденного гена, а второй здоров, дети с 50% вероятностью могут родиться либо здоровыми, либо также унаследовать данный ген.

Чтобы определить степень риска рождения больного ребенка, паре, планирующей семью, необходимо пройти генетический тест. Делать это в обязательном порядке необходимо:

  • паре, где один или сразу два партнера больны или являются носителями дефектного трансмембранного регулятора муковисцидоза;
  • тем, у кого в роду были люди, страдающие данным наследственным заболеванием;
  • семье, в которых уже есть ребенок, больной муковисцидозом.

Такое исследование поможет паре оценить риск зачатия ребенка. Если зачатие уже произошло, будущие родители могут развеять свои опасения или подтвердить их с помощью пренатальной диагностики.

Формы муковисцидоза

В современной медицинской практике принято классифицировать муковисцидоз у взрослых и детей по формам. Определение формы развития заболевания зависит от того, поражения каких систем органов наблюдаются у пациента. Наиболее распространены легочная и кишечная форма болезни, поражающая, соответственно, дыхательную и пищеварительную системы организма. Но чаще всего встречается смешанная форма заболевания, характеризующаяся одновременным поражением обеих систем.

Муковисцидоз легких – вторая по распространенности форма наследственного заболевания. Диагностируют ее в 15-20% случаев. Дефектный ген, провоцируя скопления в клетках тканей органов респираторной системы ионов хлора и натрия, притягивающих воду, обеспечивает повышенную вязкость секретов, продуцируемых ими. Это приводит к сужению просветов бронхов и бронхиол, их закупорке пробкой из вязкой слизи, а также к недостаточной циркуляции воздуха.

Муковисцидоз легких может проявляться у детей с первых дней жизни или в любое другое время в процессе их взросления. Симптоматика заболевания может наблюдаться, например, на фоне ОРВИ. Пробки из густой слизи в просветах бронхов и бронхиол в процессе развития болезни создают идеальную среду для инфицирования стафилококком, гемофильной или синегнойной палочкой, а также прочими бактериями или даже целыми группами патогенных микроорганизмов. На фоне инфицирования муковисцидоз у взрослых и детей сопровождается рецидивирующими бронхитами и пневмониями. По мере прогрессирования болезни в организме происходят необратимые изменения: деформируется грудная клетка, развиваются бронхоэктазы, пневмосклероз, эфмизема, увеличивается в размерах, работающее в усиленном режиме, сердце. На более поздних стадиях развития муковисцидоза легких у пациентов развивается дыхательная и нередко сердечная недостаточность.

Кишечная форма

Муковисцидоз кишечной формы диагностируется у 5-10% пациентов. Течение болезни сопровождается нарушениями в работе пищеварительной системы, вызванными недостатком выработки ферментов поджелудочной железы. Такой формы муковисцидоз у новорожденных проявляется, как правило, после перевода ребенка с грудного вскармливания на искусственное. По мере прогрессирования заболевания у детей наблюдаются отставания в физическом развитии, и замедляется рост костных тканей. Во взрослом возрасте у пациентов с диагнозом кишечной формы муковисцидоза проявляются нарушения в работе бронхолегочной системы, и заболевание обретает смешанную форму.

Дети, у которых с рождения или в первые годы жизни поставлен диагноз «муковисцидоз кишечной формы», плохо набирают вес, хотя аппетит при этом сохраняется. Нарушения переваривания пищи (расщепления белков, жиров и углеводов) провоцируют развитие застоев в кишечнике, на фоне чего возникает вздутие живота, повышенное газообразование и резкий запах кала. Патологические изменения в органах пищеварительной системы могут сопровождаться болезненными ощущениями. Прогрессируя, муковисцидоз кишечной формы сопровождается развитием нарушений оттока желчи, жировой инфильтрацией и даже циррозом печени.

Смешанная форма

Заболевание смешанной формы диагностируется, если у пациента наблюдается сразу легочная и кишечная формы муковисцидоза. Происходит это примерно в 65-75% случаев. Смешанная форма болезни считается наиболее тяжелой. Сопровождают ее, как правило, симптомы различных нарушений со стороны как дыхательной, так и пищеварительной систем.

Уже с момента зачатия предопределено, будет ли ребенок болеть муковисцидозом, родится он здоровым или станет носителем дефектного гена. Примерно в 10-15% всех случаев симптомы муковисцидоза у новорожденного проявляются в первые дни его жизни. Основной признак болезни при этом – мекониальный илеус. Меконий – это первородный кал младенца, который выходит обычно в первые сутки после его появления на свет. При муковисцидозе вязкий и слишком густой меконий закупоривает просвет кишечника. У ребенка может наблюдаться вздутие живота и рвота. В таком случае ему необходима срочная врачебная помощь.

Если родители не знают о том, что они являются носителями дефектного гена, и ребенок рождается больным муковисцидозом, определить заболевание поможет только лабораторная диагностика. Большинство симптомов муковисцидоза неспецифичны, что может подталкивать к постановке неверного диагноза. Такими симптомами являются:

  • повышенная соленость пота;
  • плохой набор веса при нормальном аппетите;
  • нарушения пищеварения (диарея, частые позывы к дефекации, жирный и зловонный стул);
  • утолщение кончиков пальцев, как на руках, так и на ногах;
  • хрипы и свистящее дыхание, как при бронхите;
  • частый продуктивный кашель, при котором мокрота выделяется обильно и имеет густую консистенцию.

Кроме того, у пациентов, страдающих муковисцидозом, как у взрослых, так и у детей, может наблюдаться ректальный пролапс (выпадение прямой кишки).

Перечисленные симптомы могут говорить о наличии разных заболеваний и не являются признаками, характерными только для муковисцидоза. Именно поэтому необходимо проведение дифференциальной диагностики.

При таком диагнозе, как муковисцидоз симптомы заболевания проявляются по мере его прогрессирования. Структурные изменения в легочной и пищеварительной системе с годами усугубляются даже при наличии своевременного лечения. Так, при муковисцидозе легких выделяют несколько стадий его развития:

  • Непостоянные функциональные изменения.

Продолжительность такой стадии может достигать 10 лет. В этот период у пациентов может наблюдаться сухой кашель, прослушиваться свистящие хрипы в легких, проявляться одышка (при физических нагрузках).

  • Хронический бронхит.

Данная стадия длится у каждого пациента по-разному, но в среднем ее продолжительность составляет 2-15 лет. Последствия муковисцидоза легочной формы проявляются в виде кашля с обильным выделением вязкой мокроты, частым появлением одышки и выраженной бледностью кожи. К клинической картине могут присоединяться и признаки инфекционных заболеваний, например, бронхита или пневмонии.

  • Осложнения хронического бронхита.

Стадия может длиться от 3 до 5 лет. На таком этапе развития признаков муковисцидоза одышка у пациентов появляется даже при минимальной физической активности. Кожные покровы становятся бледными, иногда обретают синюшный цвет. У детей наблюдается заметное отставание в развитии. В качестве инфекционных осложнений на данной стадии может развиваться пневмония и другие опасные для жизни пациента заболевания.

  • Тяжелая сердечно-легочная недостаточность.

Такая стадия является завершающей в развитии муковисцидоза и приводит к смерти пациента. Длиться она может от нескольких месяцев до полугода. Даже в состоянии покоя у человека появляется одышка, развивается отечность ног.

Продолжительность жизни пациентов, больных муковисцидозом, зависит от того, насколько интенсивно развивается заболевание. Если муковисцидоз у новорожденных не проявляется симптоматически, и первые его признаки удается обнаружить в возрасте после 5 лет, то такой прогноз для пациента становится наиболее благоприятным.

Муковисцидоз и сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность – осложнение муковисцидоза легочной формы. Хронические заболевания, поражающие бронхолегочную систему, приводят к недостаточному насыщению тканей кислородом. Подвергаясь структурным изменениям, объем функционирующей ткани легких уменьшается. Вследствие этого, сердцу приходится работать с удвоенной силой, пытаясь обеспечить циркуляцию крови в тканях легких, подвергнувшихся патологическим изменениям. Такое напряжение постепенно приводит к увеличению сердца в размерах, что в дальнейшем грозит пациентам с диагнозом «муковисцидоз» развитием сердечной недостаточности. Основными ее симптомами выступают:

  • учащенное сердцебиение (тахикардия);
  • появление одышки при отсутствии физической активности;
  • развитие цианоза кожи, проявляющегося сначала частично, потом распространяющегося по всему телу.

При таком диагнозе, как муковисцидоз, помощь врачей постоянно необходима пациенту. Правильный подход к лечению болезни позволит замедлить ее прогрессирование и значительно облегчить состояние больного.

Если у пациента диагностирован муковисцидоз, признаки поражения пищеварительной системы будут в первую очередь выражаться нарушениями функций поджелудочной железы. Данный орган вырабатывает ферменты, необходимые для расщепления белков, жиров и углеводов, поступающих в организм вместе с пищей. При муковисцидозе кишечной формы у пациентов чаще всего развивается панкреатит. Воспалительное заболевание хронической формы поражает поджелудочную железу, что в последствие приводит к образованию соединительной ткани на месте участков, вырабатывающих пищеварительные ферменты. Для такого патологического процесса характерно:

  • ощущение тяжести в верхних отделах живота, возникающее в процессе приема пищи или после него;
  • вздутие живота, возникающее на фоне неполного переваривания поступающей в организм пищи;
  • диарея, обусловленная недостаточным перевариванием жиров.

При муковисцидозе панкреатит сопровождается нарушением всасывания питательных веществ и витаминов. На фоне этого в детском возрасте нередко диагностируется задержка общего развития. Кроме того, недостаток питательных веществ и витаминов отражается на работе иммунной системы, не способной противостоять инфекциям.

На ранних стадиях развития муковисцидоза нарушения в работе печени и желчных путей практически не проявляются. По мере прогрессирования болезни может увеличиться в размерах печень, а также развиться застой желчи, приводящий к закупорке желчевыводящих путей пробкой из густой слизи, что в свою очередь вызывает механическую желтуху.

Муковисцидоз: диагностика

Основными методами диагностики муковисцидоза являются сбор анамнеза, клинические и лабораторные исследования. Поскольку заболевание является наследственным, важную роль при его обнаружении играет сбор информации о пациенте, наличии в его роду людей, являющихся носителями дефектного гена или болеющих муковисцидозом. Клиническое обследование позволяет обнаружить внешние признаки нарушений в работе определенных систем организма, свойственных данному заболеванию. С помощью лабораторных исследований специалисты смогут опровергнуть или подтвердить болезнь, а также оценить степень поражения организма.

Сегодня наиболее распространенными анализами на муковисцидоз являются:

  • проведение генетических исследований, позволяющих определить наличие дефектного гена и его мутацию;
  • потовые пробы, предназначенные для определения концентрации ионов хлора и натрия в жидкости, вырабатываемой потовыми железами;
  • пренатальный анализ, используемый для обнаружения дефектного гена у плода в период внутриутробного развития;
  • неонатальный скрининг, используемый для диагностики муковисцидоза у новорожденных.

Каждая из перечисленных выше диагностических методик отличается определенной точностью результата и доступностью для пациентов, проживающих в том или ином регионе.

Дородовое исследование ДНК плода на муковисцидоз – диагностика, позволяющая определить, является ли ребенок носителем дефектного гена. Такая диагностическая процедура актуальна для родителей, которые сами являются носителями гена CFTR, или в их семье уже рождался больной ребенок. Такой анализ на муковисцидоз может проводиться посредством исследования любого материала, содержащего ДНК плода:

  • на 9-14 неделе может производиться забор хориональных ворсин;
  • на 16-21 неделе выполняется забор амниотической жидкости, окружающей плод в процессе внутриутробного развития;
  • с 21 недели анализ на муковисцидоз может выполняться посредством исследования пуповинной крови плода.

Чем раньше будет обнаружен дефектный ген у плода, тем больше родителям остается времени для принятия решения, сохранять беременность или нет.

Генетические исследования

Исследование ДНК позволяет определить муковисцидоз примерно в 90% случаев. Анализ направлен на обнаружение конкретной мутации гена. Как правило, для определения заболевания достаточно провести анализ на те мутации трансмембранного регулятора муковисцидоза, которые распространены в регионе, в котором обитает пациент. Материал для генетических исследований получают посредством забора венозной крови у пациента.

Единственный недостаток генетической диагностики муковисцидоза заключается в его высокой стоимости и недоступности для населения многих регионов страны. Однако, генетические исследования являются особенно важными не только для самих пациентов. Их результаты активно используются при разработке способов, которые смогли бы сделать жизнь пациентов еще более качественной и продолжительной.

Потовая проба

При таком заболевании, как муковисцидоз диагностика посредством проведения потовой пробы является наиболее распространенной. Данная диагностическая методика была разработана в 1959 году. Ее проведение заключается в исследовании пота пациента на уровень содержания в нем ионов натрия и хлора. Для активации работы потовых желез используется ионофорез пилокарпин. Воздействуя слабыми разрядами тока, препарат вводят подкожно. После начала его действия производится сбор пота. Для диагностики муковисцидоза требуется минимум 100 мг жидкости.

Для проведения анализа также могут использоваться специальные анализаторы пота. Потовые пробы необходимо проводить трижды с соблюдением определенных промежутков времени. Стоит отметить, что при наличии некоторых заболеваний, например, ВИЧ-инфекции или целиакии, результат потовых проб может быть как ложноотрицательным, так и ложноположительным. Поэтому при получении положительного результата потовых проб и наличии признаков муковисцидоза необходимо выполнение генетического теста.

Обследование новорожденных

Неонатальный биохимический скрининг для определения муковисцидоза в России является обязательным с 2006 года. Такая диагностическая мера позволяет в кратчайшие сроки определить муковисцидоз и начать лечение. Проводится скрининг следующим образом:

  • на 4-5 день после рождения у ребенка берется кровь из пятки, исследуемая с помощью специального тест-бланка;
  • при положительном результате анализа необходимо проведение повторного теста;
  • если результаты не изменились, проводится потовая проба;
  • для окончательной постановки диагноза ребенок должен находиться под строгим наблюдением врача в течение первого года жизни.

Если после всех исследований у ребенка подтверждается диагноз «муковисцидоз», лечение следует начинать незамедлительно во избежание быстрого прогрессирования болезни и развития осложнений.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Другие лабораторные исследования и методы инструментальной диагностики направлены на определение нарушений в работе пораженных болезнью системах органов. Пациентам регулярно надо сдавать общий анализ крови, анализ кала и выделяемой при кашле мокроты. Ультразвуковое исследование необходимо, например, при поражениях печени, желчного пузыря или сердечной мышцы. Рентгенографическое обследование грудной клетки проводится для оценки состояния бронхов и легких, своевременного выявления обострений и развития осложнений.

При диагнозе «муковисцидоз» лечение требует немало времени и сил. Основная его цель – замедление прогрессирования болезни и предотвращение развития осложнений. Лечение муковисцидоза является симптоматическим. Оно включает не только медикаментозную терапию, но и применение других методик лечения, например, кинезитерапии, диетотерапии и лечебной физкультуры. При таком заболевании, как муковисцидоз лечение направлено на:

  • создание идеальных условий для полноценной жизни пациентов;
  • защиту организма пациента от респираторных инфекций или своевременное их лечение;
  • ограждение пациента от стрессов, негативно отражающихся на состоянии иммунной системы;
  • обеспечение здорового рациона, содержащего повышенный объем жиров.

Современное лечение муковисцидоза предполагает использование различных терапевтических методик на любом этапе развития заболевания. Они помогают не только справиться с обострениями, но и поддерживать организм в периоды ремиссий.

Терапия желудочно-кишечного тракта

Нарушения в работе поджелудочной железы приводит к недостатку выработки пищеварительных ферментов, расщепляющих жиры, белки и углеводы. Для восстановления данной функции пациентам, больным муковисцидозом кишечной и смешанной формы, назначаются лекарственные препараты, содержащие панкреатические ферменты. Дозировка препаратов и схема их приема назначается индивидуально по результатам проведенных лабораторных исследований. Такое лечение предназначено для нормализации пищеварительного процесса и предотвращения развития осложнений, например, гиповитаминоза.

Если при прогрессировании муковисцидоза наблюдаются нарушения в работе печени, пациентам назначается прием лекарственных препаратов, защищающих орган от разрушительного воздействия токсинов и прочих веществ, поступающих в кровь вследствие нарушения обменных процессов.

Лечение легочной формы муковисцидоза

Подход к лечению легочной формы муковисцидоза должен быть комплексным. Терапевтические мероприятия включают:

  • Прием муколитиков.

Препараты такого действия используются для разжижения бронхиального секрета и стимуляции очищения бронхиального дерева от густой и вязкой мокроты.

  • Ингаляции и прогревания.

Такие физиопроцедуры позволяют расширить кровеносные сосуды легких и бронхи, улучшив воздушную проходимость.

  • Прием противовоспалительных средств.

Препараты, действие которых направлено на устранение воспалительного процесса в тканях дыхательных путей, могут назначаться как в форме таблеток, так и в форме ингаляций.

  • Кинезитерапия.

Такая методика особенно эффективна в комплексе с приемом муколитиков. Постуральный дренаж, клопфмассаж, перкуссия и специальные дыхательные упражнения обеспечат эффективное выведение разжиженной мокроты из бронхов и легких.

  • Прием антибиотиков.

Препараты антибиотического действия показаны пациентам с инфекционными поражениями органов дыхательной системы. Назначение препаратов зависит от типа инфекции и должно выполняться исключительно лечащим врачом по результатам проведенных лабораторных исследований.

  • Физические упражнения.

Люди, болеющие муковисцидозом, для укрепления организма и поддержания физической формы могут заниматься бадминтоном, гольфом, велосипедной и верховой ездой, плаванием и др.

  • Диетотерапия.

Ежедневный рацион пациентов при муковисцидозе должен состоять из продуктов, богатых белком. Объем потребляемых жиров не должен ограничиваться.

Любые рецепты для лечения муковисцидоза должен назначать только врач. Самостоятельный прием лекарственных препаратов не только не принесет необходимого результата, но и окажется опасным для жизни и пациента. Так, например, людям с диагнозом «муковисцидоз» запрещен прием препаратов, подавляющих кашель.

Лечение острых и хронических воспалительных процессов

При развитии таких осложнений, как острые или хронические воспалительные процессы при муковисцидозе, требуется неотложная врачебная помощь. Пациентам может назначаться:

  • Прием антибиотиков широкого спектра действия в виде таблеток, внутримышечных или внутривенных инъекций.

Тип препарата и его дозировка назначается после оценки состояния больного.

  • Прием глюкокортикостероидов.

Назначение таких препаратов актуально при острых воспалительно-инфекционных процессах в организме, являющихся следствием муковисцидоза кишечной или легочной формы.

  • Кислородная терапия.

Такая методика может применяться не только для лечения острых состояний, но и для поддержки организма на протяжении жизни. С ее помощью можно улучшить показатель насыщаемости крови кислородом.

  • Физиотерапия.

К данной категории относятся ингаляции, применяемые, как правило, в комплексе с прогреванием грудной клетки. Такие физиопроцедуры позволяют повысить воздушную проходимость органов дыхательной системы.

При ухудшении состояния ребенка или взрослого, больного муковисцидозом, необходимо срочно вызвать скорую помощь или самостоятельно отправиться в больницу.

На сегодняшний день можно отметить значительный прогресс в развитии лечебных методик, предназначенных для борьбы с муковисцидозом. Обязательный неонатальный скрининг новорожденных позволяет вовремя определять болезнь и незамедлительно начинать ее лечение. Кроме того, можно уже на девятой неделе беременности провести пренатальное исследование, и узнать, содержит ли ДНК плода мутированный ген. Такие меры за последние годы значительно сократили количество детей, рождаемых с данным диагнозом, а пациентам, болеющим муковисцидозом, в разы повысили шанс на продолжительную жизнь.

Стоит отметить, что продолжительность жизни пациентов во многом зависит от формы муковисцидоза и своевременности начала его лечения. Основная задача врачей при этом – научить взрослых пациентов и родителей больных детей правильно выполнять все назначения и регулярно проходить обследования.

Сегодня прогноз для людей, страдающих муковисцидозом, более благоприятен, чем несколько десятков лет назад. Так, еще в 50-е годы прошлого века, пациенты с таким диагнозом могли прожить в среднем 10 лет. На сегодняшний день продолжительность их жизни составляет 30 и более лет. В некоторых странах такой показатель еще выше. Безусловно бывают случаи, когда ребенок рождается и его организм уже поражен тяжелой формой муковисцидоза, вследствие чего он может умереть в первые часы своей жизни. Однако, стремительный прогресс современной медицины дает надежду, что в недалеком будущем пациенты с таким диагнозом смогут жить полноценно и долго, соблюдая все рекомендации врача.

Профилактика заболевания

Поскольку муковисцидоз является наследственным заболеванием, вызванным мутацией гена CFTR, избежать возникновения болезни невозможно. Единственной профилактической мерой для рождения больного ребенка является прохождение генетического анализа при планировании зачатия или пренатальный тест, позволяющий определить мутацию гена еще в период внутриутробного развития плода.

Семейные пары, в которых кто-то один из партнеров или сразу оба человека являются носителями дефектного гена или больны муковисцидозом, должны осознавать риск рождения ребенка с таким же диагнозом. Поэтому прежде чем планировать зачатие, необходимо посетить врача и пройти назначенное им обследование.

Определение предрасположенности к болезни

При планировании ребенка в парах, у которых уже рождались дети, больные муковисцидозом, или у пар, которые не знают, являются ли они носителями дефектного гена, прохождение соответствующих анализов просто необходимо. Это позволяет заранее определить и оценить все риски зачатия малыша. Если вероятность того, что ребенок родится больным, довольно высока, пара может прибегнуть к экстракорпоральному оплодотворению. Проведение предимплантационной генетической диагностики эмбриона позволит полностью исключить наличие дефектного гена в его ДНК.

Профилактика осложнений

Профилактика осложнений при диагнозе «муковисцидоз» предполагает четкое выполнение всех назначений лечащего врача. Медикаментозная терапия, физиопроцедуры и позволят замедлить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациента. Также немаловажным является соблюдение личной гигиены. Это уменьшит риск проникновения в ослабленный основной болезнью организм вирусных инфекций, бактерий и других патогенных микроорганизмов.

Для профилактики инфекционных заболеваний детям, больным муковисцидозом, так же, как и здоровым, показана вакцинация. С помощью своевременной вакцинации можно предотвратить осложнения многих «детских» болезней, например, кори или коклюша. Детям с диагнозом «муковисцидоз» необходимо соблюдать график вакцинации, учитывая при этом текущее состояние организма. Также им рекомендовано регулярное введение вакцин против гриппа.

Важной профилактической мерой, позволяющей предотвратить осложнения со стороны бронхолегочной системы, является ограждение ребенка от явных контактов с возможными источниками инфицирования. Дети, больные муковисцидозом, могут посещать дошкольные и общеобразовательные учреждения, но в периоды сезонных эпидемий ОРВИ следует воздержаться от пребывания в больших коллективах.

Для профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта огромную роль играет строгое соблюдение диеты, прием ферментосодержащих препаратов строго по графику и ведение здорового образа жизни. Взрослые пациенты должны полностью отказаться от употребления алкоголя и курения. По любым вопросам, возникающим в быту, необходимо советоваться с лечащим врачом и прислушиваться ко всем его рекомендациям.

Муковисцидоз – тяжелое наследственное заболевание. Оно входит в пятерку самых часто встречаемых генетических патологий. Это неизлечимое заболевание. Продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно меньше, чем у здоровых людей. И единственный шанс профилактики этого заболевания сегодня – генетическое обследование обоих будущих родителей. Поговорим о том, как грамотно подойти к планированию беременности, способах диагностики и самом заболевании. Материал был подготовлен при участии экспертов – ведущих врачей -генетиков клиники Next Generation Clinic.

Слева – снимок легких здорового человека, справа – снимок легких больного муковисцидозом

Муковисцидоз: принципы наследования, клиническая картина заболевания

Муковисцидоз, в западных странах более распространенным является название кистозный фиброз, что отражает патологические изменения, которые происходят в поджелудочной железе больных – это тяжелое и часто встречаемое наследственное заболевание. Оно не поддается лечению и единственный способ его избежать, пройти генетическую диагностику еще на стадии планирования беременности.

Чем страшен муковисцидоз?

При этом заболевании нарушается работа экзокринных желез, которые также называются железами внешней секреции. Они отвечают за выработку таких выделений как слизь, пот, пищеварительный сок, слезы и так далее, которые выполняют в организме множество функций, например, способствуют пищеварению, удаляют бактерии из дыхательных путей, контролируют теплообмен.

Это тот алгоритм, который актуален для работы экзокринных желез здорового человека. Однако у больных муковисцидозом их работа нарушена и выделяемая слизь слишком вязкая, что приводит к закупорке экзокринных протоков и создает так называемые слизистые пробки. Как итог – работа органов и целых систем организма нарушается. Чаще всего от этого страдает дыхательная и пищеварительная система человека.

Какова причина сбоя в работе экзокринных желез?

Причина поломки – аномальный ген, который контролирует мембранный транспорт таких веществ как соль и вода, то есть их переход из одной клетки организм в другую. Этот сбой и становится причиной того, что железы производят слизь с недостаточным количеством воды – вязкую. Отсюда, к слову, и название болезни, образованное из двух латинских терминов «слизь» и «вязкое». Так, «муковисцидоз» можно перевести как «вязкая слизь».

Генетическая природа муковисцидоза, история открытия мутаций, встречаемость мутаций

До 20 века ученые и врачи не относили муковисцидоз к самостоятельному заболеванию. Когда это все-таки произошло, еще долгое время его причисляли к детским болезням, потому как без должной лекарственной терапии жизнь больного муковисцидозом обрывалась в раннем возрасте.

Из-за поздней диагностики и непонимания сути заболевания у врачей и

В середине 20 века медики пришли к выводу, что заболевание носит наследственный характер. Понять первопричину удалось в конце 80-х годов, когда был открыт ген трансмембранного регулятора муковисцидоза.

Ген трансмембранного регулятора муковисцидоза, в медицинских кругах принято сокращение CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) - это ген, который кодирует работу белка под тем же названием - трансмембранный регулятор муковисцидоза.

Этот белок формирует в оболочках клетки (мембранах) специальные каналы, которые нужны для того, чтобы частицы ионов хлора, входящих в состав раствора соли, могли переходить из одной клетки в другую. За свою роль в водно-солевом движении этот белок называют белок-канал. За его работу и отвечает ген CFTR. И если в нем возникает мутация, то она вносит коррективы и в работу белка. Таким образом, движение воды и соли из клетки в клетку нарушается. Сильнее всего это сказывается на работе экзокринных желез, вызывая такое заболевание как муковисцидоз.

Что такое мутация гена?

Это значит, что из гена как бы «теряется» или лучше сказать «выпадает» небольшой участок. По этой причине в молекуле белка также нет части необходимого фрагмента. Измененные молекулы не могут достичь мембраны клетки и сформировать канал транспорта ионов хлора.

Впрочем, в зависимости от мутаций и белок может вести себя по-разному. Например, он может достигнуть поверхности клетки, но из-за неправильной работы, так и не создать канал. От того какая именно мутация произошла – зависит протекание муковисцидоза и его симптоматика.

На сегодняшний день число мутаций гена CFTR, обнаруженных учеными, насчитывает почти две тысячи. Среди них 10-12 являются наиболее распространенным. Чаще остальных, согласно статистике, встречается мутация, которую обозначают так - F508del. Она диагностирована более чем у половины россиян, которые болеют или являются носителями муковисцидоза.

При этом носители могут даже не догадываться о наличии аномального гена, вести здоровый образ жизни и даже быть отличными спортсменами. Клинически носительство никак не проявляется и существует в организме человека абсолютно бессимптомно, но несет в себе риск появления на свет ребенка с муковисцидозом. Поэтому крайне важно еще до беременности позаботиться о здоровье своего будущего ребенка и пройти генетическое исследование на носительство муковисцидоза.

Законы наследования кистозного фиброза. Родители - носители мутаций.

Гены – это основная единица наследственности. Они расположены в хромосомах, которые находятся в ядре клеток нашего организма. При этом количество генов в одной хромосоме – тысячи. Хромосомы объединены в пары – всего их у здорового человека 23. Гены, как правило, тоже находятся в паре. При этом они могут быть одинаковыми, а могут отличаться – одна копия быть здоровой, а во второй - мутация.

Во время зачатия ребенку достается половинный набор хромосом от каждого родителя - а это значит, что туда входят по одной хромосоме из каждой пары, а значит и по одному гену из каждой пары генов. Так ребенок появляется на свет со своим индивидуальным парным набором хромосом и генов. Какие гены из родительских пар передадутся – здоровые или с дефектом предугадать невозможно.

Если ребенок получил мутантный ген от обоих родителей, то с вероятностью в 25% ребенок появится на свет со страшным диагнозом «муковисцидоз». Еще больше вероятность – 50%, что ребенок так же, как и его родители станет носителем, а это значит, что «больной» ген и дальше будет передаваться по наследству в этой семей.

Важно, что носители будут не догадываться о страшном недуге, который может поразить их детей. Быть здоровыми, активными, не иметь патологий и внешних проявлений затаившегося мутантного гена.

Из-за того, что у носителей нет никаких проявлений муковисцидоза, многие даже не догадываются о таком «семейном наследии». И заболевание передается из поколения в поколение. Носитель не только не догадывается о наличии мутантного гена, но и не будет знать, что возможно уже передал его своим детям.

Эта цепочка продолжается пока не происходит роковая встреча двух носителей и во время зачатия ребенку, с вероятностью в 25%, передается аномальный ген от обоих родителей. Тогда в семье рождается ребенок больной муковисцидозом.

Поэтому так важно подходить к появлению на свет ребенка со всей ответственностью и пониманием того, что наследственные заболевания, а это на сегодняшний день самые тяжелые недуги с которыми появляются на свет малыши, могут быть генетически запрограммированы даже у людей с виду абсолютно здоровых. И неважно кто это – профессиональные спортсмены, любители экстремальных видов спорта, пропагандисты здорового питания илипросто люди, который заботятся о своем здоровье, для того, чтобы будущие дети получили лучший набор генов.

Муковисцидоз – это заболевание, которое относится к аутосомно-рецессивному типу наследования.

Что это значит?

Это значит, что ген, мутация которого приводит к муковисцидозу, находится не в половых хромосомах, а в аутосомах, а поэтому может быть наследован как мальчиком, так и девочкой.

Схема аутосомно-рецессивного типа наследования, к которому относится муковисцидоз

Клиническая картина заболевания, примеры детей

Муковисцидоз – неизлечимое заболевание. Единственный способ предотвратить передачу наследственного недуга детям – сдать генетический анализ на его носительство. Эта несложная процедура – для анализа потребуется венозная кровь обоих будущих родителей – сможет уберечь будущих детей от тяжелой и страшной болезни. Консультация врача-генетика должна стать обязательным этапом при подготовке к беременности.

С чем приходится бороться детям больным муковисцидозом?

Вся лекарственная терапия направлена на поддержание жизни пациента. При этом муковисцидоз является катализатором и других болезней. Если говорить о наиболее частых клинических проявлениях муковисцидоза, то его делят на три формы:

  • Легочная (также ее называют респираторной или бронхолегочной) форма муковисцидоза, которая развивается из-за скопления слизи в дыхательной системе. Ребенок часто и тяжело болеет бронхитом, пневмонией и воспалительными заболеваниями носоглотки. Со временем развиваются такие патологии как деформация грудной клетки, эмфизема, а на поздних стадиях заболевания больные могут страдать от дыхательной недостаточности. Во взрослом возрасте может потребоваться пересадка легких.
  • Кишечная форма, при которой усвоение пищи ухудшается из-за слишком густой слизи. Для расщепления съеденного необходимы ферменты, которые через протоки поджелудочной железы попадают в кишечник. Слишком вязкая слизь закупоривает их, тем самым тормозя движение ферментов. Расщепление, и как следствие, усвоение пищи ухудшается. От слизи страдает и сама поджелудочная железа. Со временем в ней появляются кисты. Отсюда и второе название муковисцидоза – кистозный фиброз. Дети, больные кишечной формой муковисцидоза, отстают от своих сверстников в росте, весе и общем физическом развитии.
  • Смешанная форма – наиболее распространенная, когда у ребенка наблюдается сочетание как легочных, так и кишечных проблем.

Также муковисцидоз влияет и половую систему, а это значит, что люди больные муковисцидозом имеют проблемы с зачатием.

Девочка из Америки, больная фиброзом легких. Эту фотографию в интернете, сопроводив рассказом о ежедневном мужестве своего ребенка и совместной борьбе с болезнью, разместила её мама

Диагностика заболевания: скрининг новорожденных, генетические исследования

Долгое время единственной возможностью поставить диагноз были потовые пробы. Сегодня все чаще прибегают к генетическим исследованиям. С 2007 года в нашей стране все новорожденные еще в роддоме проходят обязательный неонатальный скрининг на пять наиболее тяжелых наследственных недугов, среди которых и муковисцидоз. Провести исследование можно и во время беременности. Но речь идет лишь о попытке ранней диагностики муковисцидоза, которая, бесспорно, важна, для назначения адекватной терапии, но само заболевание от этого не проходит. Оно наследственное и неизлечимое.

Продолжительность жизни больных муковисцидозом сильно отличается в разных странах. Так, в Америке на сегодняшний день средний показатель – 48 лет. Однако это скорее исключение, чем правило. Этого удалось добиться благодаря титаническим усилиям и слаженной работе врачей, ученых и общественных организацией. С муковисцидозом в России пытаются также активно бороться. Однако этих усилий недостаточно, что подтверждает статистика - в нашей стране больные муковисцидозом живут в среднем на 10-15 лет меньше.

Вот такие памятки можно встретить в американских больницах. В них кратко дана вся важная информация о болезни – симптомы, а также необходимое для больного лечение

Анализ гена: точечные частые мутации, секвенирование

Что же можно сделать сегодня, для того, чтобы ребенок не появился на свет с муковисцидозом?

Единственным реальным способом профилактики муковисцидоза сегодня является генетическое исследование на носительство наследственных заболеваний, которое должны пройти оба будущих родителя еще до зачатия. Только это поможет с максимальной точностью установить возможное носительство и узнать, существует ли у супргуов риск рождения больного ребенка.

Куда обращаться для проведения анализа?

Клиника Next Generation Clinic предлагает своим пациентам по-настоящему уникальное комплексное исследование генов на 21 наследственное заболевание, среди которых и муковисцидоз. Само исследование основано на технологии высокопроизводительного секвенирования – NextGen 21, которое признано во всем мире «новым словом» в молекулярно-генетической диагностики. Эта технология позволяет секвенировать одновременно тысячи молекул ДНК с высокой скоростью и получением большого объема данных. Оно позволяет узнать свой генетический статус и оценить риск рождения тяжелобольных детей с высочайшей точностью. При этом все, что потребуется от будущих родителей лишь сдать венозную кровь.

При этом существует еще один способ диагностики – сдать анализ на точечные частые мутации гена трансмембранного регулятора муковисцидоза. Проверить ген на все существующие мутации, конечно, невозможно. Как вы помните, их около двух тысяч. Но среди них есть те, что встречаются с высокой частотой. И сегодня существует возможность проверить ген на наличие наиболее распространенных аномалий, приводящих к муковисцидозу.

Ответы врача-генетика NGC на самые часто задаваемые вопросы пациентов

Муковисцидоз остается для большинства россиян заболеванием загадочным, а потому вызывающим много вопросов. Ведущие специалисты клиники Next Generation Clinic ответили на те из них, что чаще остальных слышат от своих пациентов.

Можно ли было предотвратить болезнь у ребенка? Что сделать, чтобы следующий ребенок был здоров? Можно ли при установленной мутации сделать так, чтобы ребенок не заболел?

Первое - необходимо прийти на консультацию к врачу-генетику. Второе – пройти назначенные исследования. Третий шаг - по результатам анализов разработать план дальнейших действий совместно с врачом-генетиком. Что могут сделать семейные пары, где оба родителя являются носителями муковисцидоза, а также семьи, где первый ребенок уже родился с этим заболеванием? Прибегнуть к преимплантационной диагностики, которая позволяет отобрать эмбрион со здоровым геном, что предотвратит наследование болезни. Это возможно только при условии применения технологии ЭКО. Еще один вариант – прибегнуть к помощи донора, который не будет являться носителем муковисцидоза.

Зависит ли от мутации, как будет протекать заболевание?

Да. Связь между видом мутации и тем насколько тяжело будет протекать муковисцидоз, безусловно, есть. Есть мутации, при которых воздействие на организм человека более щадящее. И наоборот. Например, если малышу в момент зачатия передались от родителя аномальные гены с одинаковой мутацией, которую врачи классифицируют как «тяжелую», то у ребенка, почти наверняка, будет недостаточность поджелудочной железы. А вот если один из переданных аномальных родительских генов имел мутацию, при которой клиническая картина заболевания протекает более мягко, то недостаточность поджелудочной железы может не развиться.

Однако в каждом отдельном случае болезнь все-таки будет протекать по своему сценарию. На это указывает и тот факт, что у больных с одной и той же мутацией гена ход заболевания может отличаться. Причина тому - генетические особенности каждого пациента и другие негенетические факторы.

Зачем делать тест, если гены все равно не изменишь?

Этот вопрос показывает неправильное отношение к генетической диагностике в целом. Получается так – супруги узнают о том, что в их семье существует тяжелое наследственное заболевание, которое может быть передано будущим детям, только после того как у них рождается больной ребенок. И в наше время это, безусловно, не лучший способ узнавать о генетических рисках. Современные технологии позволяют заранее позаботиться о здоровье будущих детей. И всем тем, кто хочет иметь ребенка желательно пройти исследование на клинически значимые мутации – те, что обрекают на инвалидность, приковывают к постели, не дают жить полной жизнью или становятся причиной ранней смерти. К ним относится и муковисцидоз.

Если проведен скрининг, нужно ли его повторять или делать другие анализы?

Нет. Аномальные гены, несущие ответственность за наследственные заболевания, то с чем человек рождается и с возрастом они не могут появиться или пропасть. Что касается других анализов, все будет зависеть от рекомендаций конкретного специалиста. Однако на сегодняшний день генетические исследования – наиболее точный метод диагностики.

Это те вопросы, которые чаще всего задают пациенты. А это вопросы, на которые сами врачи-генетики считаю важным ответить.

Всем ли нужно проходить исследование на поиск мутаций в гене муковисцидоза?

Желательно. Данное исследование, как впрочем, и исследования на другие тяжелые наследственные недуги, которые имеют рецессивный, то есть спящий принцип наследования сегодня рекомендуется проходить всем семейным парам, планирующим детей.

Если мутантный ген будет обнаружен у обоих родителей – то дальше встает выбор: это может быть преимплантационная диагностика плода с обязательной тогда процедурой ЭКО, пренатальная диагностика (проводящаяся во время беременности) или использование донорских биоматериалов (которые также проходят генетическое исследование на носительство тяжелых моногенных заболеваний, таких как муковисцидоз).

Муковисцидоз – заболевание, которое в нынешних российских условиях, к сожалению, не гарантирует долгой и полноценной жизни пациента. И здесь работает правило – лучше один раз проверить, чем не проверять совсем. Проведение исследования – врачебная рекомендация, но рекомендация настойчивая.

Нужно ли делать ДНК-тест, если в семье не было больных этим заболеванием?

Желательно. Муковисцидоз – рецессивное заболевание, а это значит, что оно проявится только тогда, когда встретятся две копии больного гена – маминого и папиного. До этого момента, аномальный ген может наследоваться, но не проявляться клинически. Более того, в семейном анамнезе может и не быть больных муковисцидозом, а мутация гена будет подарком от далекого предка, который был также носителем.

Не стоит забывать и том, что порой найти следы наследственного заболевания в семье очень трудно. При условии, что и сами врачи еще век назад не выделяли муковисцидоз в самостоятельное заболевание, а первые записи о больных, симптомы которых, как уже сегодня понятно указывали на муковисцидоз, были много раньше.

Сегодня каждый клинически здоровый человек является носителем 10-15 мутаций, даже не подозревая об этом. И в какой момент они могут сойтись (результатом такой встречи становится рождение больного ребенка) предугадать нельзя, единственная возможность профилактики таких недугов как муковисцидоз – это генетические исследования.

Нужно ли родственникам делать ДНК-тест, если установлено носительство у кого-либо из семьи?

Да. Муковисцидоз – наследственное заболевание, а это значит, что велик риск того, что и ближайшие родственники, не подозревая того, могут быть также носителями.

МУКОВИСЦИДОЗ
(Современные достижения и актуальные проблемы)

Авторы - сотрудники Российского Центра Муковисцидоза:
Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д., Воронкова А.Ю.,
Шабалова Л.А., Никонова В.С., Кусова З.А., Пухальский А.Л., Шмарина Г.В.
Под редакцией Капранова Н.И. и Каширской Н.Ю

Настоящие методические рекомендации предназначены для педиатров, врачей общего профиля и других специалистов в области здравоохранения, осуществляющих диагностику и терапию муковисцидоза. При их составлении основное внимание уделялось доступным в любой стране методам лечения. Методы терапии, требующие самых современных технологий и больших финансовых затрат, а также средства лечения, не прошедшие стадии экспериментальных исследований, изложены предельно кратко.

Отрывок из книги: раздел ГЕНЕТИКА

Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Так как оба родителя гетерозиготны по аномальному гену МВТР и, следовательно, являются лишь его носителями, вероятность рождения ребенка с МВ равна 25% (Рис.1). При каждой последующей беременности этот показатель риска остается неизменным: «риск не имеет памяти».
муковисцидоз наследование Клинические проявления МВ развиваются только у гомозигот по аномальному гену МВТР, у его носителей обычно не выявляется типичных симптомов заболевания.
Ген МВТР был изолирован в 1989г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 250000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Проведенные в 1999-2000гг мультицентровые исследования с участием отечественных ученых (Н.И.Капранов, Е.К.Гинтер, В.С.Баранов) охватили 17 стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию. В результате этих исследований предложен список из 33 частых мутаций, характерных для этих стран. Среди них наиболее частой является мутация DF508, второй по частоте- CFTR dele 2,3 (21kb). Частота 6 мутаций (N1303K, G542Х, W1282Х, 3849+10kbC®T, 2143delT, 2184insA) более 1%. Обнаружено около 75% всех МВ аллелей больных МВ России (табл.2).

Таблица 2. Относительные частоты мутаций в гене МВТР у больных муковисцидозом в России (Н.В.Петрова, 2004)

Мутация Число мутаций\Число хромосом
 		Относительная частота (%)
Экзон\Интрон (э\и)
E85Q 0/42 * - Э3
394delTT 6/416 * 0,7 Э3
R117H 0/57 * - Э4
L138ins 1/259 * 0,2 Э4
604insA 1/259 * 0,2 Э4
621+1G-T 1/259 * 0,2 И4
R334W 5/378* 0,7 Э7
R347P 0/378* - Э7
I507del 0/488* - Э10
F508del 526/1014 51,9 Э10
1677delTA 6/488* 0,6 Э10
G542X 16/415* 1,9 Э11
G551D 1/415* 0,1 Э11
R553X 1/415* 0,1 Э11
1717-1G-A 0/57* - И11
2143delT 16/376* 2,0 Э13
2184insA 14/376* 1,8 Э13
S1196X 4/372* 0,5 Э19
3667delTCAA 1/372* 0,1 Э19
382delT 3/48* 3,0 Э19
3849+10kbC-T 7/231* 1,5 И19
W1282X 20/362* 2,7 Э20
3944delTG 1/350* 0,1 Э20
N1303K 20/404* 2,4 Э21
CFTRdele2,3(21kb) 54/424* 6,1 И1-Э3
неидентифицированные 24,0

* - число обследованных МВ хромосом без мутации F508del


Прогресс в изучении генетики муковисцидоза важен не только в перспективе генной терапии, но и возможности первичной его профилактики (предупреждения рождения больного МВ). Эффективная дородовая ДНК-диагностика МВ осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге, Уфе, Томске. Кроме того ДНК-обследование помогает в дифференциальной диагностике сложных форм МВ. Научные исследования преследуют цель изучения корреляции генотип\фенотип. В ряде работ было показано, что наиболее тяжелая и ранняя манифестация наблюдается у больных гомозигот по DF508 (частота которой в среднем по России составляет 53%, а в Москве - 41%). Больные, гомозиготные по отсутствию DF508, - отличаются наибольшим клиническим полиморфизмом, т.е. наряду с тяжелыми формами, ранней манифестацией и ранним неблагоприятным исходом, наблюдаются относительно благоприятные формы болезни, диагностируемые в старшем детском и подростковом возрастах.

Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, через который происходит пассивный транспорт ионов хлора. Этот белок называют муковисцидозым трансмембранным регулятором проводимости.

Мутации гена МВТР следует подразделять на классы в зависимости от типа и тяжести первичного повреждающего эффекта (табл. 3-4). Это следует учитывать при разработке новейших терапевтических технологий, направленных на “остановку” патофизиологического процесса при МВ на ранней стадии: ингаляционные аминогликозиды применяются при мутациях I класса, фенилбутират и циклопентинксантин - II класса, генестин - III класса и др. Подробнее об этих новых подходах к патогенетической коррекции основного дефекта при МВ будет сказано ниже.

Таблица 3. Классы мутаций в гене CFTR. Подразделение на классы отражает известные или предполагаемые биосинтетические и функциональные последствия (по Kerem B. S., Kerem E., 1996; Tsui L. C.,1992; Welsh M. J., Smith A. E., 1993; Witt H., 2003; Rowntree R. K., Harris A., 2003; Mishra A. et al., 2005].

Таблица 4. Классификация мутаций МВТР по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996)

Муковисцидоз считают типичным моногенным, аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. По данным Международного консорциума по муковисцидозу нарушение панкреатической функции у больных МВ тесно связано с МВТР генотипом. Еще до клонирования гена МВТР было обнаружено, что сохранение функции поджелудочной железы ассоциировано со специфическими гаплотипами полиморфизмов, сцепленных с геном заболевания, у больных МВ.

Несмотря на интенсивные исследования взаимосвязи между генотипом и фенотипом при МВ, вероятно, вследствие многообразия мутаций в гене CFTR четкая ассоциация между генотипом и другими клиническим проявлениями (бронхолегочными поражениями, поражениями печени) не была выявлена.

Отсутствие прямой взаимосвязи между мутациями в МВТР гене и другими клиническими проявлениями заболевания предполагает, что совокупность иных факторов (отличных от МВТР гена) может влиять на клиническую картину заболевания [Петрова Н.В. , 2009; Тимковская Е.Е., Петрова Н.В., Каширская Н.Ю. и др., 2008].

В настоящее время годы ведутся интенсивные поиски кандидатных генов модифицирующих характер и степень поражения ряда жизненно важных органов и, прежде всего, брохолегочной системы. Наибольший интерес представляют: маннозосвязывающий лектин (MBL), фактор некроза опухолей (TNF-a), класс II гистосовместимости (HLA-class II), синтаза оксида азота I типа (nitric oxid synthase type I), β-дефензины (β-defensins), трансформирующий фактор роста β1 (TGF β1), сурфактант-ассоциированные белки А и Д (surfactant-associated proteins A and D), α1-антитрипсин (АТ-α1). Считают, что за патологию желудочно-кишечного тракта отвечают модулирующий локус хромосомы 19q13 (СFM1) (мекониальный илеус), Ca2+-активированный канал проводимости калия (KCNN4), маннозо-связывающий лектин (MBL), АТ-α1. Ряд авторов полагает, что риск развития поражения печени у больных МВ может зависеть от наличия: аллеля DQw6 генов главного комплекса гистосовместимости, маннозо-связывающего лектина (MBL2), мутаций Z и S гена ингибитора протеаз (А1АТ) и др. В исследовании Петровой Н.В. было показано, что полиморфизмы и мутации генов eNOS, MBL2 и HFE1 ассоциированы с тяжестью патологического процесса при МВ как со стороны бронхолегочной системы, так и системы пищеварения, по крайней мере, у российских больных, гомозиготных по мутации F508del, а в гене HFE-1 и с более высокой выживаемостью [Петрова Н.В., 2009; Тимковская Е.Е., Петрова Н.В., Каширская Н.Ю. и др., 2008].

Прогресс в изучении генетики МВ важен не только в перспективе генной терапии, но и возможности первичной его профилактики (предупреждения рождения больного МВ).

Муковисцидоз (синоним: кистозный фиброз). Это аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов СI - и Na + через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствие чего - гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название муковисцидоза - кистозный фиброз). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведёт к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов Na + и СI - основной диагностический лабораторный тест.

Клинически болезнь проявляется в четырёх формах (иногда в одной и той же родословной по нескольку форм) с большим размахом клинического полиморфизма - от врождённых состояний до лёгких форм у взрослых.

    Мекониевый илеус новорождённых - врождённая форма болезни, характеризующаяся избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни внеутробной жизни болезнь проявляется признаками полной кишечной непроходимости, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врождённая форма встречается редко - не более 1% всех случаев.

    Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода ребёнка на искусственное вскармливание из-за недостаточности панкреатических ферментов. Нарушение пищеварения ведёт к сниженному питанию, отставанию в развитии, обильному зловонному стулу, светлому, с большим количеством жира. Живот у детей всегда вздут. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10% общего числа больных муковисцидозом.

    Бронхолёгочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолёгочной системе. Первые клинические проявления отмечаются на фоне перенесённой острой респираторной инфекции. Вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, тяжёлыми пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, лёгочное сердце. В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжёлой дыхательной и сердечной недостаточности. Бронхолёгочная форма встречается у 15-20% всех больных муковисцидозом.

    Смешанная (лёгочно-кишечная) форма - наиболее распространённая (65-75% всех больных муковисцидозом). При этом варианте клинической картины отмечается сочетание кишечных и бронхолёгочных симптомов разной выраженности.

Прогноз при муковиспидозе всегда серьёзный. Требуются пристальное внимание со стороны врача и большое терпение со стороны пациента (или родственников). Почти 50 лет назад, когда был описан муковисцидоз, больные умирали в первые годы жизни. В настоящее время благодаря эффективной антибиотикотерапии, регулярному лаважу бронхолёгочной системы, систематическому применению пищеварительных ферментов продолжительность жизни больных достигает в среднем 30 лет.

Не все мутации в гене муковисцидоза приводят к соответствующей клинической картине. Очевидно, что многие мутации нейтральны, как и по ряду других генов (глобины, рецептор ЛПНП и др.). Вместе с тем установлено, что более 10 мутаций, не приводящих к клинической картине муковисцидоза, способствуют развитию диссеминированных бронхоэктазов неизвестной природы, цирротических процессов в печени. Возможна также связь с эмфиземой лёгких. Гетерозиготность по патологическим мутациям в 2 раза чаще встречается у больных с хроническим панкреатитом. Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического анализа ионов Na + и СI - в поте (Na + более 70 ммоль/л, СI - 60 ммоль/л). В затруднительных случаях используют молекулярно-генетическую технологию. Для просеивающей (скрининговой) преклинической диагностики муковисцидоза лучший метод - измерение уровня иммунореактивного трипсина в каплях высушенной на фильтровальной бумаге крови, что позволяет судить об уровне активности трипсиногена. Разработаны специальные наборы для такой диагностики. Однако по поводу проведения массовых обследований на муковисцидоз есть две точки зрения: проводить в первый месяц жизни и не проводить совсем. Вторая точка зрения аргументируется тем, что раннее выявление муковисцидоза ничего не даёт для больных. Лечение по существу начинается уже при обострении болезни, которое легко распознаётся клинически. Очевидно, по этой причине массовых просеивающих программ для выявления муковисцидоза нет ни в одной стране.

Генетика муковисцидоза изучена всесторонне (формальная, клиническая, молекулярная, популяционная). Ген муковисцидоза локализован в 7-й хромосоме (7q31-32), его размер составляет 250 000 пар нуклеотидов, ген включает 27 экзонов. Зрелая матричная РНК состоит из 6500 оснований, кодируя полипептидную цепь длиной 1480 аминокислотных остатков. Физиологическая роль и строение первичного белка (трансмембранного регулятора проводимости) хорошо изучены, что и позволило расшифровать многие стороны патогенеза муковисцидоза. Экспрессия гена ограничена главным образом эпителиальными клетками. В наибольшей степени экспрессия проявляется в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), семенниках и кишечнике. В эпителии лёгких ген слабо функционирует, хотя дефект хлоридного транспорта там чётко выражен.

В гене муковисцидоза обнаружено около 900 мутаций, из них около 200-300 дают патологический эффект (миссенс, делеции, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга). Наиболее частая мутация (до 70% всех случаев) - делеция 3 пар нуклеотидов, ведущая к отсутствию аминокислотного остатка в 508-м положении (отсюда название этой мутации - AF508) полипептидной цепи.

Географические и этнические различия в частоте муковисцидоза и вариантах мутаций гена муковисцидоза очень значительны. В Европе частота муковисцидоза составляет в среднем 1:2500 новорождённых. В то же время муковисцидоз редко встречается в восточных популяциях и у африканского черного населения (1:100 000). Причина таких популяционных различий неясна. Частота гетерозигот в Европе очень высока (до 5% населения), что можно объяснить селективным преимуществом гетерозигот. В чём это преимущество, ещё не выяснено. Не исключено, что гетерозиготы по муковисцидозу устойчивы к туберкулёзу. В ряде популяций описан эффект родоначальника как причина высокой концентрации мутантных аллелей.

Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и носительства соответствующего гена возможна для большинства мутаций на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Пренатальная диагностика муковисцидоза вошла в широкую практику.