Катехоламины. регуляция секреции и механизм ix действия

Катехоламиновые гормоны - дофамин, норадреналин и адреналин - представляют собой 3,4-дигидроксипроизводные фенилэтиламина. Они синтезируются в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников. Свое название эти клетки получили потому, что содержат гранулы, окрашивающиеся под действием бихромата калия в краснокоричневый цвет. Скопления таких клеток обнаружены также в сердце, печени, почках, половых железах, адренергических нейронах постганглионарной симпатической системы и в центральной нервной системе.

Главный продукт мозгового слоя надпочечников-адреналин. На долю этого соединения приходится примерно 80% всех катехоламинов мозгового слоя. Вне мозгового вещества адреналин не образуется. В отличие от него норадреналин, обнаруживаемый в органах, иннервируемых симпатическими нервами, образуется преимущественно in situ (~ 80% общего количества); остальная часть норадреналина также образуется главным образом в окончаниях нервов и достигает своих мишеней с кровью.

Превращение тирозина в адреналин включает четыре последовательных этапа: 1) гидроксилирование кольца, 2) декарбоксилирование, 3) гидроксилирование боковой цепи и 4) N-метилирование. Путь биосинтеза катехоламинов и участвующие в нем ферменты представлены на рис. 49.1 и 49.2.

Тирозин - гид роксилаза

Тирозин - непосредственный предшественник катехоламинов, а тирозин-гидроксилаза лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов. Этот фермент встречается как в свободном виде, так и в связанной с субклеточными частицами форме. С тетрагидроптеридином в качестве кофактора он выполняет оксидоредуктазную функцию, превращая L-тирозин в L-дигидроксифенилаланин (-ДОФА). Существуют различные пути регуляции тирозин-гидроксилазы как скорость - лимитирующего фермента. Наиболее важный из них заключается в ингибировании катехоламинами по принципу обратной связи: катехоламины конкурируют с ферментом за птеридиновый кофактор, образуя с последним шиффово основание. Тирозин-гидроксилаза, кроме того, конкурентно ингибируется рядом производных тирозина, в том числе а-метилтирозином. В некоторых случаях это соединение используют для блокады избыточной продукции катехоламинов при феохромоцитоме, однако существуют более эффективные средства, обладающие к тому же менее выраженным побочным действием. Соединения еще одной группы подавляют активность тирозин-гидроксилазы, образуя комплексы с железом и удаляя таким путем имеющийся кофактор. В качестве примера такого соединения можно привести а, -дипиридил.

Катехоламины не проникают через гемато-энцефалический барьер, и, следовательно, их присутствие в мозге должно объясняться местным синтезом. При некоторых заболеваниях центральной нервной системы, например болезни Паркинсона, наблюдаются нарушения синтеза дофамина именно в мозге. Предшественник дофамина

Рис. 49.1. Биосинтез катехоламинов. ONMT- фенилэтаноламин-Ы-метилтрансфераза. (Modified and reproduced, with permission, from Goldfien A. The adrenal medulla. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan FS, Forsham PH . Appleton and Lange, 1986.)

ФА - легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и поэтому служит эффективным средством лечения болезни Паркинсона.

ДОФА-декарбоксилаза

В отличие от тирозин-гидроксилазы. обнаруживаемой лишь в тканях, способных синтезировать катехоламины, ДОФА-декарбоксилаза присутствует во всех тканях. Этому растворимому ферменту требуется пиридоксальфосфат для превращения -ДОФа в -дигидроксифенилэтиламин (дофамин). Реакция конкурентно ингибируется соединениями, напоминающими -ДОФА, например а-метил-ДОФА. Галоидзамешенные соединения образуют с -ДОФА шиффово основание и также ингибируют реакцию декарбоксилирования.

а-Метил-ДОФА и другие родственные соединения, такие, как -гидрокситирамин (образующийся из тирамина), а-метилирозин и метараминол, с успехом используются для лечения некоторых форм гипертонии. Антигипертензивное действие этих метаболитов обусловлено, по-видимому, их способностью стимулировать а-адренергические рецепторы (см. ниже) кортикобульбарной системы в центральной нервной системе, что приводит к уменьшению активности периферических симпатических нервов и снижению артериального давления.

Дофамин-b-гидроксилаза

Дофамин-b-гидроксилаза (ДБГ) - оксидаза со смешанной функцией, катализирующая превращение дофамина в норадреналин. ДБГ использует аскорбат в качестве донора электронов, а фумарат - в качестве модулятора; в активном центре фермента содержится медь. ДБГ клеток мозгового слоя надпочечников локализуется, вероятно, в секреторных гранулах. Таким образом, превращение дофамина в норадреналин происходит в этих органеллах. ДБГ высвобождается из клеток мозгового слоя надпочечников и нервных окончаний вместе с норадреналином, но (в отличие от последнего) не подвергается обратному захвату нервными окончаниями.

Фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза

Растворимый фермент фенилэтаноламин - -метилтрансфераза (ФКМТ) катализирует -метилирование норадреналина с образованием адреналина в адреналин-продуцирующих клетках мозгового слоя надпочечников. Поскольку данный фермент растворим, можно предположить, что превращение норадреналина в адреналин происходит в цитоплазме. Синтез ФЫМТ стимулируется глюкокор-тикоидными гормонами, проникающими в мозговой слой по внутринадпочечниковой портальной системе. Эта система обеспечивает в 100 раз большую концентрацию стероидов в мозговом слое, чем в системной артериальной крови. Столь высокая их концентрация в надпочечниках, по-видимому, необходима для индукции

В 1856 г. Вульпиан впервые указал на свойство надпочечника вырабатывать химические продукты. Он обнаружил, что при обработке хлористым железом мозговая часть надпочечника приобретает зеленую окраску.

В 1895 г. Оливер и Шайер, а также Н. О. Цыбульским и Л. Шимоновичем было установлено, что надпочечник секретирует биологически активные продукты, играющие важную роль в деятельности организма.

В 1901 г. первым из гормонов был получен эпинефрин, или адреналин, в кристаллическом виде. В надпочечниках было обнаружено и другое активное вещество, отличавшееся от адреналина лишь отсутствием одной метильной группы, что и определило его название "норадреналин". В связи с особенностями структуры эти вещества получили название катехоламинов, или пирокатехиновых аминов. Биосинтез катехоламинов, образующихся, из фенилаланина и тирозина, в мозговом слое надпочечников доходит до стадии адреналина, а в симпатических нервных образованиях до стадии норадреналина.

В надпочечниках взрослого человека содержится (в расчете на 1 г ткани) примерно 500 мкг адреналина и 100 мкг норадреналина. В надпочечниках плодов и новорожденных преобладает норадреналин, а указанное количественное соотношение между адреналином и норадреналином появляется лишь ко 2-3-му году жизни.

Вопрос о нервной регуляции секреторной деятельности мозгового слоя надпочечников давно привлекал внимание ученых. М. Н. Чебоксаров считал, что большой чревный нерв является непосредственно секреторным нервом надпочечников.

В настоящее время установлено, что иннервация надпочечников осуществляется из сплетений, которые расположены между узлами солнечного сплетения и медиальными краями надпочечников и образованы ветвями солнечного, аортального, почечных, семенных диафрагмальных сплетений, а также большого и малого чревных и блуждающего нервов. Надпочечники имеют двусторонние нервные связи со спинальными сегментами. Иногда к надпочечникам идут ветви, отходящие непосредственно от блуждающих и диафрагмальных нервов.

В капсуле надпочечника нервные волокна образуют густые сплетения, от которых часть волокон проникает в клубочковую зону коры, а часть направляется в мозговое вещество. Как указывает Г. Б. Агарков, мозговое вещество иннервируется волокнами нервных пучков, идущих от капсулы, из сплетения коры и нервных образований по ходу центральной вены надпочечника.

Работами Б. И. Лаврентьева, В. И. Ильиной, А. А. Богомольца с соавторами доказано, что надпочечник обладает мощным рецепторным аппаратом. Таким образом, и морфологически, и функционально была установлена тесная двусторонняя связь надпочечника с нервной системой, что способствовало утверждению в эндокринологии нейроэндокринного направления.

Параганглии, являясь главными хромаффинными образованиями у плодов и детей, иннервируются ветвями аортальных, надпочечниковых, почечных, внутренних семенных и подчревных нервных сплетений. Когда же происходит обратное развитие параганглиев, дегенерируют и их нервные образования.

В настоящее время схема регуляции деятельности мозгового слоя надпочечников представляется следующим образом. Начальным звеном рефлекторной дуги, ведущей к возбуждению клеток мозгового вещества надпочечников, являются различные нервные окончания. Раздражение различных нервов может приводить к качественно отличной секреции.

К центральным звеньям рефлекторной дуги относятся дно IV желудочка, гипоталамус, ретикулярная формация н ряд отделов коры головного мозга. Раздражение отдельных участков гипоталамуса и коры головного мозга может приводить к изменениям секреции избирательно адреналина или норадреналина. В эффекторное звено рефлекторной цепи входит и большой чревный нерв.

Секреция катехоламинов надпочечниками, очевидно, происходит постоянно, но объем ее зависит от разнообразных раздражителей, на которые надпочечник очень чутко реагирует. Этим, по-видимому, и объясняются те значительные расхождения в величинах секреции мозгового слоя надпочечников, которые приводили в своих работах многочисленные исследователи.

Малмеджак пришел к выводу, что физиологическая секреция надпочечников не является стабильной величиной, а зависит от различных причин, условий опыта. Пределы этих изменений для адреналина 0,1-0,2 мкг на 1 кг веса в минуту, для норадреналина 0,0059-0,017 мкг па 1 кг веса в минуту; величина 0,1 мкг адреналина на I кг веса в минуту, вызывающая угнетение секреции надпочечников, является порогом. В абсолютном покое секреция должна быть ниже этого порога.

Понятие "секреция покоя" является довольно абстрактным, поскольку абсолютного покоя (физического и психического) добиться чрезвычайно трудно, тем более в условиях эксперимента, при котором из надпочечниковой вены забирают кровь для исследования. Строго говоря, изъятие из русла крови само по себе является раздражителем, так как меняет и объем крови в организме и концентрацию катехоламинов в кровотоке. Следовательно, секреция покоя - это минимальный уровень секреции, наблюдающийся при выключении максимального количества раздражителей, возбуждающих секреторную деятельность исследуемого эндокринного органа.

Наряду с нервными влияниями на секрецию катехоламинов надпочечниками оказывают действие и другие гуморальные продукты. Так, секреция катехоламинов усиливается при внутриартериальном введении ацетилхолина и хлористого калия. АКТГ в малой дозе потенцирует этот эффект, большие дозы АКТГ непосредственно стимулируют секрецию катехоламинов.

Будучи секретирована, молекула катехоламинов тотчас же захватывается либо белками плазмы, в основном альбуминами, либо белками клеток крови, в частности тромбоцитов.

Имеются наблюдения, что клетки крови содержат больше адреналина и меньше норадреналина, чем плазма. По данным автора, у мужчин плазма содержит норадреналина и адреналина почти в 5 раз больше, чем у женщин, тогда как в кровяных клетках у мужчин по сравнению с женщинами определяется больше адреналина, чем норадреналина. Другие авторы не находили столь четких различий в содержании катехоламинов в крови у мужчин и женщин.

Поступившие в кровь катехоламины интенсивно поглощаются прежде всего сердцем, селезенкой, надпочечниками, гипофизом, причем интенсивность захвата норадреналина выше, чем адреналина. Связывание циркулирующих катехоламинов тканью зависит от симпатических нервных окончаний. Денервированная ткань поглощает катехоламины менее интенсивно, чем здоровая. Отмечены конкурентные отношения между обоими аминами, например при введении адреналина повышается содержание этого амина в ткани и одновременно снижается содержание в ней норадреналина.

В органах катехоламины вступают в соединение с различными белками, образуя разные комплексные соединения. А. М. Утевский указывал, что образование комплексов имеет большое значение в стабилизации и временной инактивации гормона.

К числу наиболее вероятных путей ферментативных изменений структуры катехоламинов относятся хиноидное окисление, окислительное дезаминирование, метилирование.

Хиноидное окисление происходит, очевидно, за счет катехолоксидазы, цитохромоксидазы, в результате чего образуются вещества индоловой структуры типа адренолютина и аденохрома.

В моче здорового человека продукты хиноидного окисления почти не обнаруживаются.

Некоторые исследователи считают, что для первоначальной инактивации катехоламинов в одних органах (мозг, сердце) наибольшее значение имеет моноаминоксидаза, а в других органах (печень, почки) первоначальная инактивация осуществляется преимущественно катехол-О-метил-трансферазой.

Количественное взаимоотношение этих путей инактивации катехоламинов, по-видимому, являющихся основными, может варьировать в различных условиях, В моче больных феохромоцитомой обнаружено наряду с метанефрином и норметанефрином значительное количество N-метилметанефрина.

Секерис и Херрлих нашли в моче больных феохромоцитомой еще один вид продуктов обмена катехоламинов - N-ацетилпроизводные дофамина и норадреналина.

В последнее время появились указания на то, что конечным продуктом обмена катехоламинов является ванилиновая кислота.

Физиологическое действие катехоламинов . Основное действие катехоламины оказывают на обмен углеводов и жиров, на дыхание, на сосудистый тонус и деятельность сердца, на нервную систему и эндокринные железы.

Действие на обмен веществ . Введение адреналина быстро вызывает гипергликемию и глюкозурию, уменьшает запасы гликогена в печени и других тканях, влияет на распределение глюкозы в тканях.

При введении адреналина восстанавливается деятельность утомленной мышцы, увеличивается поглощение кислорода мышечной и другими тканями организма. Уже небольшие дозы адреналина повышают окислительное расщепление веществ, усиливают теплопродукцию и повышают температуру тела. Большие дозы адреналина быстро и значительно повышают обмен за счет распада жиров.

Адреналин и норадреналин увеличивают содержание неэстерифицированных жирных кислот в плазме за счет распада жиров и высвобождения этих кислот из депо. В мобилизации жирных кислот значительное участие принимает сывороточный альбумин.

Усилению окислительных процессов способствует также то, что катехоламины вызывают расслабление гладких мышц бронхов, повышение дыхательного объема и частоты дыхания.

Избыток адреналина нарушает деятельность окислительных ферментов, утилизация кислорода тканью значительно отстает от уровня его поглощения. Этот эффект приводит, в частности, к существенному нарушению обмена в миокарде, сопровождаемому изменениями электрокардиограммы, сходными с теми, которые наблюдаются при ишемии миокарда.

Норадреналин в гораздо меньшей степени, чем адреналин, влияет на обменные процессы. Свойство катехоламина в большой концентрации влиять на обмен веществ в миокарде, нарушая его нормальное течение, может быть в некоторых условиях причиной развития так называемых некоронарогенных некрозов миокарда.

Катехоламины угнетают перистальтику и понижают тонус кишечника и желудка, вызывают сокращение сфинктеров и некоторое торможение секреции желудка, и кишечника.

Действие на сердечно-сосудистую систему . Адреналин усиливает сократимость и повышает возбудимость сердца, иногда вызывает мерцание желудочков. Он способен возбуждать идиовентрикулярный синусовый узел при полном сердечном блоке. При замедлении проводимости под влиянием возбуждения блуждающего нерва адреналин сокращает время проведения импульса из предсердия в желудочек. Норадреналин обладает этим действием в гораздо меньшей степени.

Еулер считает, что гомеостатическую циркуляторную роль выполняет норадреналин, выделяемый в симпатических нервных окончаниях. Норадреналин, выделяемый надпочечником, в этом отношении имеет значение лишь при циркуляторном стрессе. Еулер рассматривает адреналин как "аварийный гормон", влияющий на кровообращение лишь в особых условиях.

Действие на нервную систему и эндокринные железы . А. Ю. Изергина установила, что адреналин в малых дозах увеличивает подвижность раздражительного процесса, в средних - повышает возбудимость коры головного мозга, увеличивает подвижность возбудительного процесса, вызывая выраженное преобладание его над тормозным, в больших дозах обусловливает развитие запредельного торможения. Избыток адреналина понижает возбудимость симпатического пограничного ствола, продолговатого мозга, гипоталамической области. В экспериментах прямое нанесение адреналина на кору больших полушарий оказывает возбуждающее действие. Однако в организме прямому действию катехоламинов на мозг мешает гематоэнцефалический барьер. Центральное действие катехоламинов обычно рассматривается как результат воздействия через гипоталамическую область, где локализуются симпатические центры и имеется высокая концентрация норадреналина, или как проявление воздействия через периферические рецепторы по нервным афферентным путям.

Делл считает, что адреналину принадлежит важная роль в поддержании активности ретикулярной формации головного мозга. Установлено, что восходящая активирующая ретикулярная система мезэнцефального уровня, гипоталамуса и зрительных бугров обладает химическим сродством к катехоламинам. Это означает, что адреналин возбуждает через ретикулярную формацию кору больших полушарий головного мозга. Особенно чувствителен к адреналину ростральный отдел ретикулярной формации.

Адреналин имеет отношение к выработке медиаторов симпатического отдела нервной системы. Экстирпация мозгового вещества надпочечников влечет за собой появление быстрой "истощаемости" симпатической иннервации при длительном повторном раздражении. Введение адреналина снимает ослабление функции адренергического нерва.

Марраззи обнаружил, что адреналин подавляет в больших дозах передачу возбуждения с преганглионарного на постганглионарное волокно в симпатических ганглиях. Это наблюдение помогает понять механизм ортостатической гипотонии, отмечаемой иногда у больных феохромоцитомой. Очевидно, избыток катехоламинов при этом вызывает ганглиоблокирующее действие, которое и проявляется в резком падении артериального давления при перемене положения тела больного.

В. С. Шевелева показала, что адренергический синапс может тормозить действие холинергических синапсов симпатического узла. Марраззи также признает существование специфических адренергических волокон, которые, образуя синапсы с дендритами постганглионарных волокон, оказывают на последние тормозящий эффект.

Отмеченный выше факт возбуждающего влияния адреналина на гипоталамус тем более важен, что раздражение гипоталамуса повышает секреторную деятельность гипофиза, что приводит к выделению ряда его гормонов: адренокортикотропного, тиреотропного. Кроме того, адреналин может непосредственно стимулировать секрецию гипофиза, а также оказывать прямое действие на кору надпочечника, активируя ее.

По наблюдениям Акерман и Аронс, перфузия щитовидной железы раствором адреналина даже при удаленном гипофизе вызывает увеличение объема железы и усиленное выделение ее гормона.

Имеются данные, что адреналин тормозит функцию мужских и женских половых желез. Гипергликемия, возникающая при введении адреналина, усиливает образование инсулина. Катехоламины находятся во взаимодействии и с медиаторными системами. Ряд эффектов, которые ранее приписывались катехоламинам, на самом деле зависит от совместного действия этих веществ с серотонином. Введение адреналина повышает содержание гистамина в крови. И, наоборот, введение гистамина резко усиливает выделение катехоламинов в кровь, что послужило основанием для разработки гистаминовой пробы, широко применяемой в клинике для диагностики феохромоцитомы.

Механизм действия катехоламинов . В основе механизма действия катехоламинов лежит их способность активировать фермент циклазу, катализирующий образование циклического 3,5-аденозинмонофосфата (АМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Это в свою очередь через киназную систему вызывает переход дефосфофосфорилазы из неактивной в активную форму, что влечет за собой усиление фосфоролиза гликогена. Возникающая при этом энергия может расходоваться различным образом: на продукцию тепла, на активный транспорт ионов, т. е. на процессы поляризации клеточной мембраны, и т. д.

В настоящее время считают, что биологически активные вещества (гормоны, медиаторы) и лекарства дают тот или иной физиологический (фармакологический) эффект через определенные ферментные системы, активируя или тормозя их действие. Каждая ферментная система представлена некоторым числом молекул, которые занимают лишь небольшую часть клетки. Именно с этим местом клетки и проявляют сродство определенные биологически активные вещества. Клеточный химический рецептор - это место ферментативного процесса, или реагирующая часть молекулы фермента. В том случае, когда рецептор связан с поверхностью клетки, биологически активное вещество способно влиять на обменные процессы без проникновения в клетку. В случае локализации рецептора внутри клетки гормон или медиатор для оказания эффекта должен преодолеть клеточную мембрану.

Чувствительность адренорецепторов может меняться в зависимости от функционального состояния ткани и всего организма. Строение и природа этих рецепторов пока не изучены.

Физиологическая роль симпатоадреналовой системы . Известно, что увеличение количества катехоламинов обнаруживается при таких обстоятельствах, когда от систем, обеспечивающих нормальное существование организма, требуется экстренное повышение их функции. При возбуждении симпатоадреналовой системы усиливается деятельность сердца, учащается пульс, повышается артериальное давление, угнетается перистальтика кишечника, расширяется зрачок, усиливается сгорание углеводов, расширяются бронхи, вызывается спазм сосудов кожи и брюшной полости; сосуды сердца, головного мозга, скелетных мышц при этом не суживаются.

Приведенные данные показывают, что адреналин имеет большое значение в осуществлении реакций организма на различные раздражители. Не удивительно, что симпатоадреналовой системе отводится такое значительное место в уравновешивании организма с внешней средой и обеспечении постоянства внутренней среды организма.

Согласно представлениям Л. А. Орбели и А. Г. Гинецинского, физиологическая роль симпатоадреналовых влияний состоит в постоянном приспособлении интенсивности обменных процессов и физико-химических соотношений в тканях к функциональным потребностям данного момента.

Влияние адреналина на гипоталамус, гипофиз и кору надпочечников доказывает его особое значение в развитии общего адаптационного синдрома. Сформировавшееся в настоящее время представление о важной для реакций организма неспецифической роли симпатического тонуса, определяемого ретикулярной формацией головного мозга, некоторыми авторами рассматривается как своего рода синоним адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы. Все сказанное выше о физиологической роли симпатоадреналовой системы в организме имеет самое прямое отношение к опенке значения катехоламинов, поскольку они выполняют функции гормонов - медиаторов этой системы.

Таким образом, выделение адреналина и норадреналина надпочечниками и активность симпатического отдела нервной системы находятся под постоянным контролем со стороны высших отделов нервной системы. В свою очередь поступившие в кровь катехоламины рефлекторно или непосредственно влияют на центральную нервную систему. Мозговой слой надпочечников и симпатический отдел нервной системы являются важным звеном нейрогуморальной регуляции функций различных органов и тканей организма.

Некоторые гормоны человека и связь эндокринной системы с нервной системой представлены на рис. 13.2. Под прямым контролем нервной системы находятся мозговое вещество надпочечников и гипоталамус; другие эндокринные железы связаны с нервной системой опосредованно, через гормоны гипоталамуса и гипо­ физа. В клетках гипоталамуса синтезируются особые пептиды - либерины (рили- зинг-гормоны). В ответ на возбуждение определенных центров мозга либерины освобождаются из аксонов нервных клеток гипоталамуса, оканчивающихся в ги­ пофизе, и стимулируют синтез и выделение тропных гормонов клетками гипофи­ за. Наряду с либеринами, в гипоталамусе вырабатываются статины, ингибирую­ щие синтез и секрецию гормонов гипофиза.

Центральная нервная система

Н ер в н ы е с в язи

Рис. 13.2. Связи эндокринной и нервной систем. Сплошные стрелки обозначают синтез и секрецию гормона, пунктирные - влияние гормона на органы-мишени

Классификация гормонов по биологическим функциям в известной степени условна, поскольку многие гормоны полифункциональны. Например, адреналин и норадреналин регулируют не только обмен углеводов и жиров, но и частоту сер­ дечных сокращений, сокращение гладких мышц, кровяное давление. В частности, по этой причине многие гормоны, особенно паракринные, не удается классифи­ цировать по биологическим функциям.

Изменения концентрации гормонов в крови

Концентрация гормонов в крови низкая, порядка IO6-IO JJ моль/л. Время полужизни в крови измеряется минутами, для некоторых гормонов - десятками минут, реже - часами. Увеличение концентрации гормона в крови при действии соот­ ветствующего стимула зависит от увеличения скорости синтеза гормона или ско­ рости секреции уже имеющегося в эндокринной клетке гормона.

Стероидные гормоны представляют собой липофильные вещества, легко про­ никающие через клеточные мембраны. Поэтому они не накапливаются в клетках, и повышение их концентрации в крови определяется увеличением скорости син­ теза.

Пептидные гормоны выделяются в кровь при участии специальных механиз­ мов секреции. Эти гормоны после их синтеза включаются в секреторные грану­ лы - мембранные пузырьки, образующиеся в пластинчатом комплексе; гормон ос­ вобождается в кровь путем слияния гранулы с плазматической мембраной клетки (экзоцитоз). Синтез гормонов происходит быстро (например, молекула проинсу­ лина синтезируется за 1-2 мин), в то время как образование и созревание секре­ торных гранул требуют большего времени - 1-2 ч. Запасание гормона в секретор­ ных гранулах обеспечивает быструю реакцию организма на действие стимула: сти­ мул ускоряет слияние гранул с мембраной и освобождение запасенного гормона в кровь.

Синтез стероидных гормонов

Строение и синтез многих гормонов описаны в предыдущих разделах. Стероидные гормоны представляют собой группу соединений, родственных по происхожде­ нию и структуре: все они образуются из холестерина. Промежуточными продук­ тами при синтезе стероидных гормонов служат прегненолон и прогестерон (рис. 13.3). Они образуются во всех органах, синтезирующих любые стероидные гор­ моны. Далее пути превращения расходятся: в коре надпочечников образуются кор­ тизол (глюкокортикостероид) и альдостерон (минералокортикостероид) (С,-сте- роиды), в семенниках - мужские половые гормоны (С19-стероиды), в яичниках женские половые гормоны (С18-стероиды). За большинством стрелок на схеме скрывается не одна, а от двух до четырех реакций. Кроме того, возможны альтер­ нативные пути синтеза некоторых гормонов. В целом пути синтеза стероидных гормонов образуют довольно сложную сетку реакций. Многие промежуточные продукты этих путей также обладают некоторой гормональной активностью. Од­ нако основными стероидными гормонам служат кортизол (регуляция обмена угле­ водов и аминокислот), альдостерон (регуляция водно-солевого обмена), тестосте­ рон, эстрадиол и прогестерон (регуляция репродуктивных функций).

В результате инактивации и катаболизма стероидных гормонов образуется зна­ чительное количество стероидов, содержащих кетогруппу в положении 17 (17-ке- тостероиды). Эти вещества выводятся через почки. Суточная экскреция 17-кетос- тероидов у взрослой женщины составляет 5-15 мг, у мужчин - 10-25 мг. Опреде­ ление 17-кетостероидов в моче используется для диагностики: их выделение увеличивается при болезнях, сопровождающихся гиперпродукцией стероидных гормонов, и уменьшается при гипопродукции.

Прогестерон (C21) Альдостерон (C21)

Рис. 13.3. Пути синтеза стероидных гормонов:

1,2 - в коре надпочечников, семенниках и яичниках;3, 4 - в коре надпочечников; 5 - в семенниках и яичниках;6 - в яичниках

Паракринные гормоны

Цитокины

Цитокины - это сигнальные молекулы паракринного и аутокринного действия; в крови в физиологически активной концентрации практически не бывают (исклю­ чение - интерлейкин-1). Известны десятки разных цитокинов. К ним относятся интерлейкины (лимфокины и монокины), интерфероны, пептидные факторы рос­ та, колониестимулирующие факторы. Цитокины представляют собой гликопротеи­ ны, содержащие 100-200 аминокислотных остатков. Большинство цитокинов обра­ зуется и действует во многих типах клеток и реагирует на разные стимулы, включая механическое повреждение, вирусную инфекцию, метаболические нарушения и др. Исключение составляют интерлейкины (ИЛ-1 а и ИЛ-1Р) - их синтез регулирует­ ся специфическими сигналами и в небольшом количестве типов клеток.

Цитокины действуют на клетки через специфические мембранные рецепторы и протеинкиназные каскады, в результате активируются факторы транскрипции - энхансеры или сайленсеры, белки, которые транспортируются в ядро клетки, на­ ходят специфическую последовательность ДНК в промоторе гена, являющегося мишенью данного цитокина, и активируют или подавляют транскрипцию гена.

Цитокины учас твуют в регуляции пролиферации, дифференцировки, хемотак­ сиса, секреции, апоптоза, воспалительной реакции. Трансформирующий фактор роста (ТФР-р) стимулирует синтез и секрецию компонентов межклеточного мат­ рикса, рост и пролиферацию клеток, синтез других цитокинов.

Цитокины имеют перекрывающуюся, но все же разную биологическую актив­ ность. Клетки разных типов, или разной степени дифференцированности, или находящиеся в разном функциональном состоянии могут по-разному реагировать на один и тот же цитокин.

Эйкозаноиды

Арахидоновая кислота, или эйкозатетраеновая, 20:4 (5, 8, 11, 14), дает начало боль­ шой группе паракринных гормонов - эйкозаноидов. Арахидоновая кислота, по­ ступающая с пищей или образующаяся из линолевой кислоты, включается в состав мембранных фосфолипидов и может освобождаться из них в результате действия фосфолипазы А.. Далее в цитозоле образуются эйкозаноиды (рис. 13.4). Различают три группы эйкозаноидов: простагландины (PG), тромбоксаны (TX), лейкотриены (LT). Эйкозаноиды образуются в очень малых количествах, и имеют, как правило, короткое время жизни - измеряемое минутами или даже секундами.

Лейкотриены

Рис. 13.4. Синтез и строение некоторых эйкозаноидов:

1 - фосфолипаза A2;2 - циклооксигеназа

В разных тканях и разных ситуациях образуются неодинаковые эйкозаноиды. Функции эйкозаноидов многообразны. Они вызывают сокращение гладких мышц и сужение кровеносных сосудов (PGF2Ct, синтезируется почти во всех органах) или, наоборот, - расслабление гладких мышц и расширение сосудов (PGE2, син­ тезируется тоже в большинстве органов). PGI2 синтезируется в основном в эндо­ телии сосудов, подавляет агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды. Тромбоксан TXA2 синтезируется в основном в тромбоцитах и действует тоже на тромбоциты - стимулирует их агрегацию (аутокринный механизм) в области повреждения сосу­ да (см. гл. 21). Он же, тромбоксан TXA2, сужает сосуды и бронхи, действуя на глад­ комышечные клетки (паракринный механизм).

Эйкозаноиды действуют на клетки-мишени через специфические мембранные рецепторы. Соединение эйкозаноида с рецептором включает механизм образова­ ния второго (внутриклеточного) вестника сигнала; им могут быть цАМФ, цГМФ, инозитолтрисфосфат, ионы Ca2+. Эйкозаноиды, наряду с другими факторами (гис­ тамин, интерлейкин-1, тромбин и др.), участвуют в развитии воспалительной ре­ акции.

Воспаление - естественная реакция на повреждение тканей, начальное звено заживления. Однако иногда воспаление бывает чрезмерным или слишком продол­ жительным, и тогда оно само становится патологическим процессом, болезнью, и требует лечения. Для лечения таких состояний применяют ингибиторы синтеза эйкозаноидов. Кортизол и его синтетические аналоги (дексаметазон и др.) инду­ цируют синтез белков липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу A2 (см. рис. 13.4). Аспирин (нестероидное противовоспалительное средство) ацетилирует и инактивирует циклооксигеназу (рис. 13.6).

Рис. 13.6. Инактивация циклооксигеназы аспирином

Мозговой слой надпочечников продуцирует соединение далекой от стероидов структуры. Они содержат 3,4-диоксифенильное (катехоловое) ядро и называются катехоламинами. К ним относятся адреналин, норадреналин и дофамин бета-окситирамин.

Последовательность синтеза катехоламинов достаточно проста: тирозин → диоксифенилаланин (ДОФА) → дофамин → норадреналин → адреналин. Тирозин поступает в организм с пищей, но может и образовываться из фенилаланина в печени под действием фенилаланингидроксилазы. Конечные продукты превращения тирозина в тканях различны. В мозговом слое надпочечников процесс протекает до стадии образования адреналина, в окончаниях симпатических нервов - норадреналина, в некоторых нейронах центральной нервной системы синтез катехоламинов завершается образованием дофамина.

Превращение тирозина в ДОФА катализируется тирозингидроксилазой, кофакторами которой служат тетрагидро-биоптерин и кислород. Считается, что именно этот фермент лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов и ингибируется конечными продуктами процесса. Тирозингидроксилаза является главным объектом регуляторных воздействий на биосинтез катехоламинов.

Превращение ДОФА в дофамин катализируется ферментом ДОФА-декарбоксилазой (кофактор - пиридоксальфосфат), который относительно неспецифичен и декарбоксилирует и другие ароматические L-аминокислоты. Однако имеются указания на возможность модификации синтеза катехоламинов за счет изменения активности и этого фермента. В некоторых нейронах отсутствуют ферменты дальнейшего превращения дофамина, и именно он является конечным продуктом. Другие ткани содержат дофамин-бета-гидроксилазу (кофакторы - медь, аскорбиновая кислота и кислород), которая превращает дофамин в норадреналин. В мозговом слое надпочечников (но не в окончаниях симпатических нервов) присутствует фенилэтаноламин - метилтрансфераза, образующая из норадреналина адреналин. Донором метальных групп в этом случае служит S-аденозилметионин.

Важно помнить, что синтез фенилэтаноламин-N-Meтилтрансферазы индуцируется глюкокортикоидами, попадающими в мозговой слой из коркового по портальной венозной системе. В этом, возможно, и кроется объяснение факта объединения двух различных желез внутренней секреции в одном органе. Значение глюкокортикоидов для синтеза адреналина подчеркивается тем, что клетки мозгового слоя надпочечников, продуцирующие норадреналин, располагаются вокруг артериальных сосудов, тогда как адреналинпродуцирующие клетки получают кровь в основном из венозных синусов, локализованных в корковом слое надпочечников.

Распад катехоламинов протекает главным образом под влиянием двух ферментных систем: катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). Главные пути распада адреналина и норадреналина схематически представлены на рис. 54. Под действием КОМТ в присутствии донора метиловых групп S-адренозилметионина катехоламины превращаются в норметанефрин и метанефрин (3-О-метил-производные норадреналина и адреналина), которые под влиянием МАО переходят в альдегиды и далее (в присутствии альдегидоксидазы) в ванилил-миндальную кислоту (ВМК) - основной продукт распада норадреналина и адреналина. В том же случае, когда катехоламины вначале подвергаются действию МАО, а не КОМТ, они превращаются в 3,4-диоксиминдалевый альдегид, а затем под влиянием альдегидоксидазы и КОМТ - в 3,4-диоксиминдальную кислоту и ВМК. В присутствии алкогольдегидрогеназы из катехоламинов может образовываться 3-метокси-4-оксифенилгликоль, являющийся основным конечным продуктом деградации адреналина и норадреналина в ЦНС.

Распад дофамина протекает аналогично, за тем исключением, что его метаболиты лишены гидроксильной группы у бета-углеродного атома, и поэтому вместо ванилил-миндальной кислоты образуется гомованилиновая (ГВК) или 3-метокси-4-оксифенилуксусная кислота.

Постулируется также существование хиноидного пути окисления молекулы катехоламинов, на котором могут возникать промежуточные продукты, обладающие выраженной биологической активностью.

Образующиеся под действием цитозольных ферментов норадреналин и адреналин в окончаниях симпатических нервов и мозговом слое надпочечников поступают в секреторные гранулы, что предохраняет их от действия ферментов деградации. Захват катехоламинов гранулами требует энергетических затрат. В хромаффинных гранулах мозгового слоя надпочечников катехоламины прочно связаны с АТФ (в отношении 4:1) и специфическими белками - хромогранинами, что предотвращает диффузию гормонов из гранул в цитоплазму.

Непосредственным стимулом к секреции катехоламинов является, по-видимому, проникновение в клетку кальция, стимулирующего экзоцитоз (слияние мембраны гранул с клеточной поверхностью и их разрыв с полным выходом растворимого содержимого - катехоламинов, дофамин-бета-гидроксилазы, АТФ и хромогранинов - во внеклеточную жидкость).

Физиологические эффекты катехоламинов и механизм их действия

Эффекты катехоламинов начинаются с взаимодействия со специфическими рецепторами клеток-«мишеней». Если рецепторы тиреоидных и стероидных гормонов локализуются внутри клеток, то рецепторы катехоламинов (равно как и ацетилхолина и пептидных гормонов) присутствуют на наружной клеточной поверхности.

Уже давно было установлено, что в отношении одних реакций адреналин или норадреналин оказываются более эффективными, чем синтетический катехоламин изопротеренол, тогда как в отношении других эффект изопротеренола превосходит действия адреналина или норадреналина. На этом основании была разработана концепция о наличии в тканях двух типов адренорецепторов: альфа и бета, причем в отдельных из них может присутствовать только какой-либо один из этих двух типов. Изопротеренол является наиболее сильным агонистом бета-адренорецепторов, тогда как синтетическое соединение фенилефрин - наиболее сильным агонистом альфа-адренорецепторов. Природные катехоламины - адреналин и норадреналин - способны взаимодействовать с рецепторами обоих типов, однако адреналин проявляет большее сродство к бета-, а норадреналин - к альфа-рецепторам.

Катехоламины сильнее активируют сердечные бета-адренорецепторы, нежели бета-рецепторы гладких мышц, что позволило подразделить бета-тип на подтипы: бета1-рецепторы (сердце, жировые клетки) и бета2-рецепторы (бронхи, кровеносные сосуды и т. д.). Действие изопротеренола на бета1-рецепторы превосходит действие адреналина и норадреналина лишь в 10 раз, тогда как на бета2-рецепторы он действует в 100-1000 раз сильнее, чем природные катехоламины.

Применение специфических антагонистов (фентоламин и феноксибензамин в отношении альфа- и пропранолола в отношении бета-рецепторов) подтвердило адекватность классификации адренорецепторов. Дофамин способен взаимодействовать как с альфа-, так и с бета-рецепторами, но в различных тканях (мозг, гипофиз, сосуды) найдены и собственные дофаминергические рецепторы, специфическим блокатором которых является галоперидол. Количество бета-рецепторов колеблется от 1000 до 2000 на клетку. Биологические эффекты катехоламинов, опосредуемые бета-рецепторами, связаны, как правило, с активацией аденилатциклазы и повышением внутриклеточного содержания цАМФ. Рецептор и фермент хотя и соединены функционально, но представляют собой разные макромолекулы. В модуляции аденилатциклазной активности под влиянием гормон-рецепторного комплекса принимают участие гуанозинтрифосфат (ГТФ) и другие пуриновые нуклеотиды. Повышая активность фермента, они, по-видимому, снижают сродство бета-рецепторов к агонистам.

Давно известен феномен повышения чувствительности денервированных структур. Наоборот, длительное воздействие агонистов снижает чувствительность тканей-«мишеней». Изучение бета-рецепторов позволило объяснить эти явления. Показано, что длительное воздействие изопротеренола приводит к потере чувствительности аденилатциклазы за счет уменьшения числа бета-рецепторов.

Процесс десенситизации не требует активации синтеза белка и обусловлен, вероятно, постепенным образованием необратимых гормон-рецепторных комплексов. Напротив, введение 6-оксидофамина, разрушающего симпатические окончания, сопровождается увеличением числа реагирующих бета-рецепторов в тканях. Не исключено, что повышение симпатической нервной активности обусловливает и возрастную десенситизацию сосудов и жировой ткани по отношению к катехоламинам.

Число адренорецепторов в разных органах может контролироваться и другими гормонами. Так, эстрадиол увеличивает, а прогестерон уменьшает число альфа-адренорецепторов в матке, что сопровождается соответственным повышением и снижением ее сократительной реакции на катехоламины. Если внутриклеточным «вторым мессенджером», образующимся при действии агонистов бета-рецепторов, наверняка является цАМФ, то в отношении передатчика альфа-адренергических влияний дело обстоит сложнее. Предполагается существование различных механизмов: снижение уровня цАМФ, повышение содержания цАМФ, модуляция клеточной динамики кальция и др.

Для воспроизведения разнообразных эффектов в организме обычно требуются дозы адреналина, в 5-10 раз меньшие, чем норадреналина. Хотя последний является более эффективным в отношении а- и бета1-адренорецепторов, важно помнить, что оба эндогенных катехоламина способны взаимодействовать как с альфа-, так и с бета-рецепторами. Поэтому биологическая реакция данного органа на адренергическую активацию во многом зависит от типа присутствующих в нем рецепторов. Однако это не означает, что избирательная активация нервного или гуморального звена симпатико-адреналовой системы невозможна. В большинстве случаев наблюдается усиленная деятельность различных ее звеньев. Так, принято считать, что гипогликемия рефлекторно активирует именно мозговой слой надпочечников, тогда как снижение артериального давления (постуральная гипотензия) сопровождается в основном выбросом норадреналина из окончаний симпатических нервов.

Адренорецепторы и эффекты их активации в различных тканях

Важно учитывать, что результаты внутривенного введения катехоламинов не всегда адекватно отражают эффекты эндогенных соединений. Это относится в основном к норадреналину, так как в организме он выделяется главным образом не в кровь, а непосредственно в синаптические щели. Поэтому эндогенный норадреналин активирует, например, не только сосудистые альфа-рецепторы (повышение артериального давления), но и бета-рецепторы сердца (учащение сердцебиений), тогда как введение норадреналина извне приводит преимущественно к активации сосудистых альфа-рецепторов и рефлекторному (через вагус) замедлению сердцебиений.

Низкие дозы адреналина активируют в основном бета-рецепторы мышечных сосудов и сердца, в результате чего падает периферическое сосудистое сопротивление и увеличивается минутный объем сердца. В некоторых случаях первый эффект может преобладать, и после введения адреналина развивается гипотензия. В более высоких дозах адреналин активирует и альфа-рецепторы, что сопровождается повышением периферического сосудистого сопротивления и на фоне роста минутного объема сердца приводит к повышению артериального давления. Однако сохраняется и его влияние на сосудистые бета-рецепторы. В результате прирост систолического давления превышает аналогичный показатель диастолического (увеличение пульсового давления). При введении еще больших доз начинают преобладать альфа-миметические эффекты адреналина: систолическое и диастолическое давление возрастают параллельно, как под влиянием норадреналина.

Воздействие катехоламинов на обмен веществ складывается из их прямых и опосредованных эффектов. Первые реализуются главным образом через бета-рецепторы. Более сложные процессы связаны с печенью. Хотя усиление печеночного гликогенолиза традиционно считается результатом активации бета-рецепторов, но имеются данные и об участии в этом альфа-рецепторов. Опосредованные эффекты катехоламинов связаны с модуляцией секреции многих других гормонов, например инсулина. В действии адреналина на его секрецию явно преобладает альфа-адренергический компонент, поскольку показано, что любой стресс сопровождается торможением инсулиновой секреции.

Сочетание прямых и опосредованных эффектов катехоламинов обусловливает гипергликемию, сопряженную не только с повышением печеночной продукции глюкозы, но и с торможением ее утилизации периферическими тканями. Ускорение липолиза вызывает гиперлипацидемию с повышенной доставкой жирных кислот в печень и интенсификацией продукции кетоновых тел. Усиление гликолиза в мышцах приводит к повышению выхода в кровь лактата и пирувата, которые вместе с глицерином, высвобождающимся из жировой ткани, служат предшественниками печеночного глюконеогенеза.

Регуляция секреции катехоламинов. Сходство продуктов и способов реагирования симпатической нервной системы и мозгового слоя надпочечников явилось основанием для объединения этих структур в единую симпатико-адреналовую систему организма с выделением нервного и гормонального ее звена. Различные афферентные сигналы концентрируются в гипоталамусе и центрах спинного и продолговатого мозга, откуда исходят эфферентные посылки, переключающиеся на клеточные тела преганглионарных нейронов, расположенных в боковых рогах спинного мозга на уровне VIII шейного - II-III поясничных сегментов.

Преганглионарные аксоны этих клеток покидают спинной мозг и образуют синаптические соединения с нейронами, локализующимися в ганглиях симпатической цепочки, или с клетками мозгового слоя надпочечников. Эти преганглионарные волокна являются холинергическими. Первое принципиальное отличие симпатических постганглионарных нейронов и хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников заключается в том, что последние передают поступающий к ним холинергический сигнал не нервно-проводниковым (постганглионарные адренергические нервы), а гуморальным путем, выделяя адренергические соединения в кровь. Второе различие сводится к тому, что постганглионарные нервы продуцируют норадреналин, тогда как клетки мозгового слоя надпочечников - преимущественно адреналин. Эти два вещества оказывают различное действие на ткани.

Введение

Подобно задней доле гипофиза, мозговой слой надпочечников - производное нервной ткани. Его можно рассматривать как продолжение симпатической нервной системы, так как преганглионарные волокна чревного нерва оканчиваются на хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников.

Своё название эти клетки получили потому, что они содержат гранулы, окрашивающиеся бихроматом калия в красный цвет. Такие клетки находятся также в сердце, печени, почках, половых железах, постганглионарных нейронах симпатической нервной системы и в ЦНС.

При стимуляции преганглионарного нейрона хромаффинные клетки продуцируют катехоламины - дофамин, адреналин и норадреналин.

У большинства видов животных хромаффинные клетки секретируют в основном адреналин (~ 80%) и в меньшей степени норадреналин.

По химическому строению катехоламины - 3,4-дигидроксипроизводные фенилэтиламина. Непосредственным предшественником гормонов служит тирозин.

надпочечник катехоламин мозговой гормон

Синтез и секреция катехоламинов

Синтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников (рис. 11-22). В гранулах происходит также запасание катехоламинов.

Катехоламины поступают в гранулы путём АТФ-зависимого транспорта и хранятся в них в комплексе с АТФ в соотношении 4:1 (гормон-АТФ). Разные гранулы содержат разные катехоламины: некоторые только адреналин, другие - норадреналин, третьи - оба гормона.

Секреция гормонов из гранул происходит путём экзоцитоза. Катехоламины и АТФ освобождаются из гранул в том же соотношении, в каком они сохраняются в гранулах. В отличие от симпатических нервов, клетки мозгового слоя надпочечников лишены механизма обратного захвата выделившихся катехоламинов.

В плазме крови катехоламины образуют непрочный комплекс с альбумином. Адреналин транспортируется в основном к печени и скелетным мышцам. Норадреналин образуется в основном в органах, иннервируемых симпатическими нервами (80% от общего количества). Норадреналин лишь в незначительных количествах достигает периферических тканей. Т1/2 катехоламинов - 10-30 с. Основная часть катехоламинов быстро метаболизируется в различных тканях при участии специфических ферментов. Лишь небольшая часть адреналина (~ 5%) выделяется с мочой.