ВходАлкаптонурия тип наследования. Алкаптонурия, черная моча, причины, охроноз, суставы и сердце, почки и кожа при черной моче. Причины и механизм развития
Алкаптонурия (Алк), охроноз, болезнь черной мочи – это врожденное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором повышено выделение с мочой гомогентизиновой кислоты (ГГК). Аутосомно-рецессивное наследование заболеваний – это вариант наследования, при котором болезнь проявляется только в том случае, если «дефектный» ген был унаследован от обоих родителей. Мальчики и девочки болеют Алк с одинаковой частотой.
ГГК - продукт обмена в тканях незаменимой аминокислоты фенилаланина (рис.)
При дефекте гена, обеспечивающего синтез фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты , ее метаболизм в малеилацетоуксусную кислоту блокируется и ГГК не метаболизирует, а стремительно повышается в тканях. При Алк содержание ГГК в крови и моче повышается в сотни раз. При стоянии такой мочи на воздухе она постепенно окисляется с образованием продукта окисления черного цвета - алкаптона . Именно поэтому заболевание называется Алк (алкаптон в моче). Так как Алк - врожденное заболевание, то первым проявлением Алк у младенца являются черные пятна на пеленках и подгузниках .
ГГК - токсическое соединение. Хотя ГГК выделяется с мочой и потом (он тоже черный), большое количество ее накапливается в тканях; при алкаптонурии образование ГГК в 2000 раз превышает нормальную скорость.
Накопление ГГК проявляется в разной степени выраженнной черной пигментацией. Черная пигментация при Алк наиболее часто встречается в четырех местах: суставы, сердечно-сосудистая система, почки и кожа. Накопление ГГК приводит к тяжелым изнурительным проблемам со здоровьем.
Пациенты, страдающие Алк, уже рождаются с алкаптонурией. Тем не менее, за исключением черной мочи, ни один из симптомов, характерных для Алк не проявляется, пока пациент не достигнет 20 лет . Причины такого течения Алк неясны. Предполагают, что при алкаптонурии ГГК накапливается в детстве и только к 20 -30 годам ее содержание достигает порогового уровня. Тот факт, что у женщин сиптомы алкаптонурии проявляются на 5 - 10 лет позже, чем у мужчин и особенно усиливаются после менопаузы, свидетельствует о роли эстрогенов в формировании и проявлении клинических форм заболевая.
Клинические проявления алкаптонурии
Остеоартрит
Одним из основных симптомов Алк является остеоартрит.
В 20 или в 30 лет пациенты с алкаптонурией начинают испытывать боли в суставах - в частности, в спине или позвоночнике. Это связано с процессом, который называют охроноз - ГГК накапливается в соединительной ткани организма (например, в костях, хрящах и в коже). Охроноз является одним из главных признаков алкаптонурии: у пациентов появляютя черные пятна в глазах и хрящах; ушные раковины становятся плотными и темными.
Охроноз атакует кости и хрящи, со временем превращая их в черные и ломкие. Суставы становятся тугоподвижными, очень болезненными, отекают. Многие пациенты вынуждены делать операции, чтобы заменить черные, хрупкие тугоподвижные, чрезвычайно болезненные суставы, часто пациенты с остеоартритом при Алк оказываются в инвалидной коляске. Многие пациенты с алкаптонурией переносят от пяти до десяти опереаций по замене суставов, а иногда и больше.
Сердце и сосуды при алкаптонурии
При алкаптонурии ГГК может накапливаться в кровеносных сосудах (венах и артериях) и внутри сердца. Как правило, страдают сосуды и аортальный и митральный клапаны сердца. Клапаны сердца при Алк теряют эластичность, становятся черными, хрупкими, не выполняют своей функции, поэтому многие пациенты с Алк проводят замену клапанов сердца. Поражение сердца при алкаптонурии - единственный сиптом, который может стать причиной смерти.
Как правило, он проявляется в более позднем возрасте.
Изменение цвета ушей при алкаптонурии
Уши почти всех пациентов с Алк приобретают сине-черный цвет. Это связано с тем, что ГГК связывается с хрящем уха. Черные пятна в глазах и сине-черные уши не вызывают боли или осложнений.
Сера в ушах пациентов с алкаптонурией тоже черная. Причина - тот же процесс, который вызывает почернение суставов, черную мочу или черный пот.
Другие симптомы алкаптонурии
Камни почек, мочевого пузыря и простаты
ГГК мочи может откладываться в виде камней в почках или мочевом пузыре мужчин и женщин и в предстательной железе мужчин. Камни довольно распространенный симптом алкаптонурии, но они не оказывают серьезного влияния на здоровье. Они могут быть болезненными, но большинство выходят из организма естественным путем. Иногда крупные камни могут быть удалены путем простых операций.
Дыхательная система при алкаптонурии
ГГК откладывается в хрящах гортани, трахеи и в бронхах (трахеи), но не вызывает серьезных медицинских проблем.
Кожа при алкаптонурии
Воздействие ГГК на кожу наиболее заметно в местах, подверженных воздействию солнца и в месте расположения потовых желез. Кожа приобретает сине-черный пятнистый цвет. Пот может испачкать одежду в коричневый цвет. Пигментация кожи более заметна у одних пациентов, по сравнению с другими. Часто первой окрашивается мочка уха, иногда переносица, щеки, кожа рук. Возраст, при котором эти эффекты становятся заметными, варьирует в зависимости от индивидуума.
Другие системы организма
Зубы, центральная нервная система (головной и спинной мозг) и эндокринные органы (которые продуцируют гормоны) также могут быть затронуты отложением ГГК. Симптомы алкаптонурии варьируют от одного человека к другому, и проявляются в разном сочетании и степени выраженности..
Потенциальная терапия при алкаптонурии - орфадин и антиоксиданты, которые блокируют фермент, ответственный за образование ГГК.
Алкаптонурия встречается в целом 1 случай на 250000 населения, но в Словакии - один случай на 19 000.
Темный цвет мочи (ФОТО ), не всегда связан с симптомами алкаптонурии, причиной могут быть
Термином «алкаптонурия» обозначают заболевание генетической природы, связанное с нарушением обмена аминокислот фенилаланина и тирозина, в результате чего в организме накапливается метаболит (продукт промежуточного обмена) этих веществ – алкаптон (иначе – гомогентизиновая кислота). Другое название патологии – гомогентизиновая ацидурия.
Болезнь совершенно не новая – впервые она была описана в далеком 1584 году, но только в конце XIX века ученые Е. Байман и М. Волков определили суть алкаптонурии – выделили из мочи лиц, страдающих ею, кристаллы алкаптона.
Это очень редкая патология – заболеваемость составляет около 0.01 на 10000 населения Земли. Страдают чаще мужчины. Географическая зона распространения – преимущественно Чехословакия.
Из нашей статьи вы узнаете о причинах и механизме развития алкаптонурии, о клинических проявлениях, принципах диагностики и тактике лечения данной патологии.
Причины и механизм развития
Гомогентизиновая кислота выделяется в большом количестве с мочой, чем обуславливает ее быстрое потемнение.Алкаптонурия – болезнь, развитие которой обусловлено генетически. Передается по аутосомно-рецессивному типу, то есть если ребенок получает от каждого родителя по мутантному гену (родители при этом являются носителями данной патологии), то он заболевает.
Интересно: в начале XX века (точнее – в 1925 году) ученый P. Pieter описал семью, в которой 13 членов в четырех поколениях страдали данной патологией.
В здоровом организме аминокислоты тирозин и фенилаланин расщепляются с образованием гомогентизиновой кислоты, которая под действием особого фермента – гомогентиназы – преобразуется в малеитацетоуксусную кислоту, а последняя – в фумаровую и ацетоуксусную кислоты (они необходимы для дальнейшего осуществления ряда биохимических циклов). При алкаптонурии же гомогентиназы в организме недостаточно – гомогентизиновая кислота (или алкаптон) накапливается в тканях, вызывая соответствующую симптоматику, а также выделяется в большом количестве (до 5-8 г в сутки) с мочой, обусловливая ее быстрое потемнение.
Существует и иная форма алкаптонурии – приобретенная, симптоматическая. Связана она с недостатком в организме витамина С и быстро исчезает после восполнения дефицита аскорбиновой кислоты.
Основы патологической анатомии
Гомогентизиновая кислота накапливается в организме, что приводит к отложению продукта ее окисления – охронотического пигмента – в органах и тканях, в частности:
- в крупных суставах;
- в хрящах позвоночного столба, ушной раковины, гортани, носа;
- в склерах глаз;
- в коже;
- в эндотелии кровеносных сосудов;
- в эндокринных органах (щитовидной, поджелудочной железах, простате и придатках яичка);
- в сердечной мышце и клапанах сердца.
Обогащенные этим пигментом, органы и ткани приобретают темную окраску (это называется охроноз), а в последующем накапливают кальций и, так сказать, окостеневают (оссифицируются).
Алкаптон и кальций, накапливающиеся в пораженных тканях, приводят к следующим изменениям:
- ушная раковина приобретает серо-голубоватую окраску, уплотняется, огрубевает;
- в крупных суставах формируется охронотический ;
- в области позвоночника формируется спондилез;
- на склерах образуются пятна темно-коричневого цвета, кожа тоже окрашивается в этот цвет;
- формируются приобретенные и/или ;
- может развиться даже .
Итак, для алкаптонурии наиболее характерна триада изменений:
- повышенное содержание в моче алкаптона (собственно, алкаптонурия);
- потемнение кожи и склер (охроноз);
- поражение крупных суставов и позвоночника.
Но эти признаки существуют не одновременно, а проявляются в течение жизни больного:
- высокое содержание алкаптона в мочи можно диагностировать уже у новорожденного (моча на пеленках образует темные пятна, отстирать которые совершенно невозможно);
- ткани в темный цвет окрашиваются постепенно – охроноз становится хорошо заметным к достижению больным примерно тридцатилетнего возраста;
- суставы поражаются еще позже – после 35-40 лет.
Симптомы алкаптонурии
Один из характерных симптомов - боли и чувство скованности в позвоночнике и суставах конечностей. Если в раннем детском возрасте болезнь остается не диагностированной, пациент замечает изменение своего состояния примерно на третьем десятилетии жизни. Обращают на себя внимание такие симптомы:
- уплотнение и пигментация серовато-коричневого цвета кожи лица, особенно заметные вокруг глаз, в области спинки носа и губ;
- окрашивание в темный цвет кожных складок шеи, ладоней, живота, области подмышек и паха;
- уплотнение и серо-голубой цвет ушных раковин;
- пятнышки коричневого цвета на склере глаз и/или конъюнктиве;
- боль во время глотания, а также при прощупывании гортани (является следствием отложения в ее хрящах пигмента).
Все эти симптомы с течением времени становятся все более и более заметны. Нередко к ним присоединяются и болезни сердечно-сосудистой системы:
- склероз аорты;
- фиброз сердечной мышцы;
- приобретенные пороки аортального и/или митрального клапанов.
У мужчин может развиться калькулезный , а у больных обоих полов – , альбуминурия или .
Тяжелые формы заболевания сопровождаются отложением пигмента в надпочечниках, поджелудочной, щитовидной железе, селезенке и даже в яичках.
Одно из главных, характерных для алкаптонурии, клинических проявлений – охронотическая артропатия – характеризуется поражением суставов позвоночника и преимущественно нижних конечностей, протекает длительно, неуклонно прогрессируя. В поясничном и грудном отделах позвоночника постепенно развивается деформирующий спондилез. Клинически это проявляется чувством скованности, тупыми болями в позвоночнике, которые со временем становятся более интенсивными, отдают в межреберья или конечности. Сглаживается физиологический поясничный изгиб позвоночника, больной немного уменьшается в росте. При прощупывании позвоночного столба боли пациент не испытывает. Объем движений в пораженных отделах ограничивается вплоть до полной потери подвижности.
Иногда охронотический спондилез развивается остро. Причиной этому становится разрыв межпозвонкового хряща, который приводит к образованию грыжи межпозвонкового диска.
Спустя несколько лет после появления симптомов со стороны позвоночника развивается артропатия. Больной отмечает появление болей в коленных, плечевых, тазобедренных суставах, их припухлость, хруст при движениях. Со временем ограничивается подвижность – развиваются сгибательные контрактуры. Суставной хрящ становится очень хрупким – даже легкая травма может привести к трещине или перелому с последующим развитием реактивного синовиита. В полость сустава периодически попадают отломки хряща – возникают так называемые блокады. Разрастаются остеофиты, хрящ разрушается, сустав деформируется. Мягкие ткани, расположенные вокруг сустава, уплотняются.
Принципы диагностики
Большинство случаев алкаптонурии обнаруживается еще в период младенчества, когда мать указывает врачу на то, что моча ее ребенка быстро темнеет на воздухе и оставляет темные, ничем не отстирывающиеся пятна на пеленках или одежде. Также у ребенка может быть замечена легкая пигментация кожи, кожных складок, их уплотнение.
Если же на данном этапе патология осталась не диагностированной, больные часто живут, не обращая внимания на незначительные изменения своего состояния, до 25-30 лет – возраста, в который и разворачивается полный симптомокомплекс алкаптонурии.
Врач может заподозрить данную патологию на основании характерного сочетания жалоб пациента, данных анамнеза и результатов объективного обследования. Верифицировать диагноз ему помогут дополнительные лабораторные и инструментальные методы диагностики:
- (лаборант обнаружит быстрое потемнение мочи на воздухе или при подщелачивании ее);
- биохимическое исследование мочи с целью определения содержания в ней гомогентизиновой кислоты – наиболее специфичный метод исследования;
- рентгенография пораженного отдела позвоночника (обнаружатся кальциноз хрящей межпозвонковых дисков, сужение межпозвонковых щелей, остеосклероз тел позвонков, остеофиты);
- рентгенография суставов (будет выявлено сужение суставной щели, остеофиты, свободные внутрисуставные тела, остеосклероз, окостенение суставного хряща и мягких тканей вокруг сустава);
- УЗИ суставов (подтвердятся описанные в предыдущем пункте изменения);
- артроскопия (обнаружится пигментация суставного хряща, характерная для алкаптонурии);
- исследование синовиальной жидкости (признаков воспаления в ней нет, но определяются частицы пигмента);
- биопсия пораженного сустава (в полученном материале будет обнаружено большое количество охронотического пигмента);
- с целью диагностики почечно-каменной болезни – УЗИ почек, пиелография;
- с целью диагностики калькулезного простатита – УЗИ предстательной железы;
- с целью диагностики патологии сердца – УЗИ сердца и аорты;
- с целью диагностики поражения хрящей гортани – ларингоскопия (врач заметит окрашивание их в темный цвет).
В анализе крови какие-либо изменения при алкаптонурии отсутствуют.
В зависимости от симптоматики заболевания больному могут быть рекомендованы консультации профильных специалистов – ревматолога, ортопеда, уролога, дерматолога, кардиолога и прочих.
Дифференциальную диагностику проводят с такими заболеваниями:
- симптоматическая алкаптонурия;
- первичный деформирующий спондилез;
- липопротеиноз и так далее.
Принципы лечения
Больным алкаптонурией назначают в больших дозах аскорбиновую кислоту. Препарата, который мог бы заместить недостающий фермент, на сегодняшний день не существует. Ряд авторов считают, что ограничить образование алкаптона поможет диета с низким содержанием белка.
Поскольку в процессе разложения тирозина принимает участие аскорбиновая кислота, больным алкаптонурией рекомендуется принимать большие дозы этого витамина (до 6 г в сутки).
Все остальные препараты, которые могут быть назначены лицам с данной патологией, относятся к симптоматическому лечению – помогают устранить тот или иной неприятный симптом болезни. Таковыми являются:
- (уменьшают боль и воспаление);
- миорелаксанты (расслабляют спазмированные мышцы позвоночника, чем облегчают боль);
- (улучшают процессы обмена веществ в суставном хряще) и так далее, в зависимости от патологии.
Эффективно физиотерапевтическое лечение:
- радоновые ванны;
- аппликации лечебных грязей, парафина, озокерита;
- лечебная физкультура;
- массаж.
В ряде случаев не удается обойтись без хирургического вмешательства: может потребоваться эндопротезирование сустава или замена пораженных клапанов сердца.
Заключение и прогноз
Алкаптонурия – это наследственное заболевание, относящееся к ферментопатиям, которое приводит к отложению в органах и тканях гомогентизиновой кислоты. Проявляется потемнением кожи и склер, болью и ограничением подвижности позвоночника, поражением крупных суставов конечностей (преимущественно нижних). Отложение пигмента во внутренних органах обусловливает появление соответствующей симптоматики.
Алкаптонурия - наследственное заболевание, обусловленное выпадением функций оксидазы гомогентизиновой кислоты и характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты.Алкаптонурия может проявляться в виде пигментации на различных тканях и органах у взрослых (охроноз), развиваются артрозы, у детей моча приобретает темный цвет. При алкаптонурии не страдает ни физическое ни умственное развитие людей.
Алкаптонурия, как врожденное системное заболевание встречается редко, оно связанно с нарушением работы аминокислотного обмена, которое наследуется по рецессивному типу. В последствии, обменная функция тирозина доходит только до стадии гомогентизиновой кислоты, после чего, из-за врожденного недостатка фермента - кислой оксидазы, которое расщепляет ее бензольное ядро, дальше трансформация не происходит, а откладывается в коже, костях, хрящах, склере и в других органах и выносится с мочой.
Алкаптонурию устанавливают сразу после рождения ребёнка - на пелёнках, смоченных мочой, остаются неотстирывающиеся пятна после чего выделяется большое количество гомогентизиновой кислоты.
ПРИЧИНЫ
Данная патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Причиной алкаптонурии являются мутации в генах, отвечающих за воспроизводство гомогентизиновой оксидазы, которая помогает расщеплять фенилаланиновые аминокислоты и тирозин (они важны при синтезе белков). Мутации в гене нарушают этот процесс. В результате, вещество под названием гомогентизиновая кислота, которая образуется посредством расщепления фенилаланина и тирозина, накапливается в организме человека. Избыток этой кислоты и других соединений откладывается в соединительных тканях человека, что и вызывает почернение хрящей и кожи. Со временем, накопление этого вещества в суставах ведет к артриту. Также гомогентизиновая кислота выделяется с мочой, поэтому моча становится темной на воздухе.СИМПТОМЫ
- моча темного цвета,
- поражение суставов (коленный, тазобедренный),
- механические боли,
- разрушение хрящей суставов,
- воспаления,
- кальцификация,
- ограничение движений,
- изменение цвета кожи,
- пигментация склер
ЛЕЧЕНИЕ
- Симптоматическая терапия.
- Аскорбиновая кислота в больших дозах.
- Ограничений в диете нет.
Алкаптонурия ("чёрная моча")
Причина заболевания - дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует тёмные пигменты алкаптоны. Это метаболическое нарушение было описано ещё в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Частота - 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено.
Альбинизм
Причина метаболического нарушения - врождённый дефект тирозиназы. Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах. В результате дефекта тирозиназы нарушается синтез пигментов меланинов.
Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus - белый) - отсутствие пигментации кожи и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи. Частота заболевания 1:20 000.
Нарушение синтеза катехоламинов может вызывать различные нервно-психические заболевания, причём патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества.
Вопрос 36 Нарушения синтеза дофамина при паркинсонизме.
Болезнь Паркинсона
Заболевание развивается при недостаточности дофамина в чёрной субстанции мозга. Это одно из самых распространённых неврологических заболеваний. При этой патологии снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы. Заболевание сопровождается тремя основными симптомами: акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется. Для лечения паркинсонизма предлагаются следующие принципы:
заместительная терапия препаратами-предшественниками дофамина (производными ДОФА) - леводопа, мадопар, наком и др.
подавление инактивации дофамина ингибиторами МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).
Депрессивные состояния часто связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина.
Гиперсекреция дофамина в височной доле мозга наблюдается при шизофрении.
Вопрос 37 Конечные продукты азотистого обмена: соли аммония и мочевина.
Конечные продукты обмена белков:
C, H, O, N , S. – CO2 , H2O, NH3, H2S.
Соли аммония выводятся с мочой:
В почках также происходит гидролиз глутамина под действием глутаминазы с образованием аммиака. Этот процесс является одним из механизмов регуляции кислотно щелочного равновесия в организме и сохранения важнейших катионов для поддержания осмотического давления. Глутаминаза почек значительно индуцируется при ацидозе, образующийся аммиак нейтрализует кислые продукты обмена и в виде аммонийных солей экскретируется с мочой.
Эта реакция защищает организм от излишней потери ионов Na+ и К+, которые также могут использоваться для выведения анионов и утрачиваться. При алкалозе количество глутаминазы в почках снижается.
В почках образуется и выводится около 0,5 г солей аммония в сутки.
В печени – синтез мочевины (в следующих вопросах будет подробно описано. Честно говоря, странный вопрос – скорее всего надо просто сказать где образуется .)
Вопрос №38 . Основные источники и пути обезвреживания аммиака в организме .
Источники:
Аминокислоты:
Непрямое дезаминирование(основной путь дезаминирования амк)
Окислителное дезаминирование глутамата
Окислителное дезаминирование амк(малозначимый путь дезаминирования)
неокислительное дезаминирование Гис,Сер,Тре
биогенные амины:
окислительное дезаминирование (путь инактивации биогенных аминов)
нуклеотиды:
гидролитическое дезаминирование АМФ
гниение белков в кишечнике в результате действия бактерий на пищевые белки.
Пути обезвреживания: связывание аммиака с образованием нетоксичных соединений,которые выводятся из организма вместе с мочой
Синтез глутамина под действием глутаматсинтетазы
Синтез аспарагина под действием аспарагинсинтета
Вопрос №39 Роль глутамина в обезвреживании и транспорте аммиака в организме.
глутамин образуется при обезвреживании аммиака (мышцы, мозг, печень)Связывание аммиака глутамином протекает во всех тканях организма
Глутамин легко транспортируется через клеточные мембраны путём облегчённой диффузии и транспортируется из тканей в кровь.
Вопрос №40 Глутамин как донор амидной группы при синтезе ряда соединений.
Высокий уровеньглутамина в крови и легкость его поступления в клетки обусловливают использования глутамина во многих анаболических процессах
Глутамин - основной донор азота в организме. Амидный азот глутамина используется для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, аспарагина, аминосахаров и других соединений
Вопрос №41 Синтез мочевины, химизм, ферменты, энергетика, происхождение атомов азота в мочевине
Орнитиновый цикл:
В реакциях орнитинового цикла расходуются четыре макроэргических связи трёх молекул АТФ на каждый оборот цикла.Источник первого азота-аммиак. Аспартат - источник второго атома азота мочевины
Вопрос №42 Связь орнитинового цикла с циклом трикарбоновых кислот.
Взаимосвязь
орнитинового цикла и общего пути
катаболизма.
Фумарат, образующийся в результате
расщепления аргининосукцината,
превращается в малат, который затем
переносится в митохондрии, включается
в ЦТК и дегидрируется с образованием
оксалоацетата. Эта реакция сопровождается
выделением 3 молекул АТФ, которые и
компенсируют затраты энергии на синтез
одной молекулы мочевины.
ЦЦ
ЦТК и орнитиновый цикл протекают в печени.
Вопрос№43 Нарушение синтеза и выведения мочевины. Гипераммониемия, происхождение
Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Известны пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла
Наследственные нарушения орнитинового цикла и основные их проявления
|
Заболевание |
Дефект фермента |
Клинические проявления |
Метаболиты |
|
|
кровь |
моча |
|||
|
Гиперам- мониемия, тип I |
Карбамоил- фосфат- синтетаза I |
В течение 24-48 ч после рождения кома, смерть |
Глн Ала NH 3 | |
|
Гиперам- мониемия, тип II |
Орнитин- карбамоил- трансфераза |
Гипотония, снижение толерантности к белкам |
Глн Ала NH 3 | |
|
Цитрул- линемия |
Аргинино- сукцинат- синтетаза |
Гипераммониемия тяжёлая у новорождённых. У взрослых - после белковой нагрузки |
Цитруллин NH 3 |
Цитруллин |
|
Аргинино- сукцина- турия |
Аргинино- сукцинат- лиаза |
Гипераммонимия, атаксия, судороги, выпадение волос |
Аргини- носукцинат NH 3 |
Аргини- носукци- нат, Глн, Ала, Лиз |
|
Гиперар- гининемия |
Аргиназа |
Гипераргининемия |
Apr Лиз Орнитин |
|
Основной диагностический признак - повышение концентрации аммиака в крови. Содержание аммиака в крови может достигать 6000 мкмоль/л (в норме - 60 мкмоль/л). Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложнённых заболеваний.
Вопрос№44 Определение мочевины в сыворотке крови, принцип метода, диагностическое значение. Количество морчевины в сыворотке крови определяется уреазным методом
Под действием уреазы мочевина распадается наи,которые в щелочной среде с гипохлоритом натрия и фенолом образуют нофенол синего цвета(метод Бертло).Светопоглощение образующегося продукта пропорционально содержанию мочевины в образце.
Значение:при повышении концентрации мочевины, которое встречается при хронических поражениях почек, усиленном распаде белков в тканях, непроходимости кишечника,закупорке мочевыводящих путей.Снижение уровня мочевины наблюдается при голодании, безбелковой диете, ферментных дефектах мочеобразования.
45. Образование и выведение солей аммония. Глутаминаза почек
Почка располагает рядом ферментных систем, разрушающих глутамин, но, подобно большинству реакций анаболизма аминокислот, синтез глутамина не осуществляется. Глутамин доставляется к почкам током крови. Клетки почек жадно поглощают из циркулирующей крови глутамин, который образуется в основном за счет аммиака клеток печени. В почках же аммиак образуется преимущественно из глутамина, так что последний можно рассматривать как нетоксичную форму аммиака, который совершает челночные движения между печенью и почками. Глутаминаза почек действует подобно глутаминазе печени, освобождая глутамат и NH3 путем простой реакции гидролиза Однако фермент почек отличается тем, что его активность значительно возрастает под влиянием неорганического фосфата. Образующийся глутамат может, конечно, подвергаться затем дезаминированию при участии глутаматдегидрогеназы, так что из глутамина в конечном итоге образуются две молекулы аммиака.
В общем регулирует кислотно-щелочное равновесие в организме и задерживает натрий и калий.
Пробанд - здоровый юноша имеет четырех братьев, больных мышечной дистрофией Дюшена. Мать и отец пробанда здоровы. У матери пробанда есть две сестры, один здоровый брат и еще два брата, больных мышечной дистрофией. Бабушка и дедушка пробанда со стороны матери здоровы. У бабушки было три здоровых сестры, два здоровых брата и один брат, больной мышечной дистрофией. Все здоровые братья и сестры бабушки имели здоровых супругов. У обоих братьев было по 5 здоровых детей (мальчики и девочки). У одной из сестер бабушки был больной дистрофией сын, у второй сестры - три здоровых сына и одна здоровая дочь. Третья сестра бабушки выходила замуж несколько раз за здоровых мужчин. От первого брака у нее родился больной мышечной дистрофией сын, от второго брака двое сыновей (один здоровый и один больной). Родители бабушки пробанда по линии матери здоровы.
Определите вероятность рождения больных детей в семье пробанда, если его супруга будет иметь такой же генотип, как мать пробанда.
Тип наследования: рецессивный, сцепленный с полом.
P X D Y x X D X d
G X D , Y X D , X d
F X D X D ; X D X d ; X D Y; X d Y
Ответ:
Риск рождения больных детей равен 25%. При этом больными могут быть только мальчики и риск рождения среди них с аномалией составляет 50%.
Молекулярные болезни. Популяционно-статистический метод.
Задача 1. Алкаптонурия характеризуется окрашиванием суставных хрящей в оранжевый цвет и быстрым потемнением подщелоченной мочи. В возрасте после 40 лет при этой аномалии развивается упорный полиартрит, приводящий к тугоподвижности суставов. Наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Заболевание встречается с частотой 1:100000.
Вычислите процент гетерозигот в популяции.
Задача 2. Глухонемота связана с врожденной глухотой, которая препятствует нормальному усвоению речи. Наследование аутосомно-рецессивное. Для европейских стран частота заболевания составляет 2:10000.
Определите возможное число гетерозиготных по глухонемоте людей в районе, включающем 8000000 жителей.
Задача 3 . Гиперхолестеринемия (повышенное содержание в крови холестерина) является аутосомно-доминантным" признаком. Среди населения Европы Гиперхолестеринемия встречается с частотой 2:1000 новорожденных.
Определите частоту доминантных и рецессивных генов по данному признаку.
Задача 4. Врожденный вывих бедра наследуется доминантно, средняя пенетрантноеть 25%. Заболевание встречается с частотой 6:10000.
Определите число и процент гомозиготных особей по рецессивному гену среди 10 000 населения.
Пример решения задачи
В районе с населением в 500 000 человек зарегистрировано четверо с алкапто-нурией (наследование аутосомно-рецессивное).
Определите количество гетерозигот по анализируемому признаку в данной популяции.
Ответ:
на 500 000 человек приходится 3 000 гетерозигот по гену алкаптонурии.